Neutropenia

Descrição Geral

Definição

A neutropenia é uma diminuição do número de neutrófilos circulantes no sangue, que é tipicamente definida como uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) de:

• < 5000 células/µL em adultos e crianças > 1 ano de idade:
  • Neutropenia ligeira: 1000-1500 células/µL
  • Neutropenia moderada: 500-1000 células/µL
  • Neutropenia grave: < 500 células/µL
  • Agranulocitose: < 100-200 células/µL
• < 1000 células/µL em crianças de 2 semanas a 1 ano de idade
• < 5000 células/µL em bebés durante os seus primeiros dias de vida

Neutrófilos

Os neutrófilos são os mais comuns de todos os leucócitos. Os leucócitos são glóbulos brancos e são um componente importante do sistema imunológico.

• Os neutrófilos respondem rapidamente no local da infeção.
• Os neutrófilos são leucócitos granulocíticos:
  • Contêm enzimas, oxidantes e proteínas, dentro de 4 tipos de grânulos, todos formados durante a diferenciação dos neutrófilos:
    • Grânulos azurofílicos (primários): contêm proteínas antibacterianas como a mieloperoxidase e o CAP37; funcionam principalmente dentro dos fagolisossomas
    • Grânulos específicos: contêm proteínas antibacterianas, tais como lactoferrina, gelatina neutrofílica associada à lipocalina, catelicidina e lisozima e proteases, tais como colagenase.
    • Grânulos de gelatinase: contêm proteína antibacteriana, lisozima e as proteases gelatinase (matriz metaloproteinase 9) e leucolisina
    • Grânulos secretores: contêm receptores transmembrana (por exemplo, receptores de fator de necrose tumoral e receptores interferon-α) que se integram na membrana plasmática dos neutrófilos à medida que ocorre a exocitose.
  • Pode produzir armadilhas extracelulares de neutrófilos (neutrophil extracellular traps (NETs)):
    • Compostas por redes de microfibras extracelulares, compostas na sua maioria por ADN de neutrófilos disrompidos.
    • As redes ligam e degradam bactérias e outros agentes patogénicos.
• Outros termos:
  • Frequentemente referidos como PMNs (polimorfonucleares)
  • Neutrófilos mais jovens e imaturos conhecidos como “bandas” ou “stab cells”
• Tipicamente reportado num hemograma completo como uma percentagem da contagem de leucócitos
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN):
  • O número de neutrófilos (em oposição à percentagem de leucócitos) que circulam por µL de sangue
  • CAN = glóbulos brancos/µL × percentagem (neutrófilos segmentados + bandas)
  • Exemplo:
    • Glóbulos brancos = 5600 células/µL; neutrófilos = 5%; bandas = 2%
    • Contagem absoluta de neutrófilos = 5600 × 7% = 392 células/µL
• Níveis normais de CAN (contagem absoluta de neutrófilos): variam de acordo com a idade

Significado clínico da neutropenia

• A correlação entre a CAN e o risco infeccioso aplica-se apenas às condições em que a reserva de neutrófilos da medula óssea está diminuída, como a toxicidade hematológica da quimioterapia.
• Com neutropenia ligeira não relacionada com a terapia (CAN, 1000-1500 células/µL), não há um risco significativamente aumentado de infeção.
• Com neutropenia grave (CAN, < 500/µL), há um risco significativo de infeção; a febre deve ser tratada em regime de internamento com antibióticos parenterais, mesmo com poucos sinais clínicos de infeção.

Epidemiologia

Prevalência:

• 1%–10% em indivíduos saudáveis e assintomáticos
• Maior naqueles com determinadas condições médicas:
  • Doenças auto-imunes: lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatóide
  • Doenças do tecido conjuntivo
• Varia por etnia:
  • Negros: 4.5%–10.5%
  • Brancos: 0.79%
  • Mexicano-americanos: 0.38%

A neutropenia pode ocorrer como uma característica isolada ou em associação com outras anomalias hematológicas e/ou defeitos da medula óssea (por exemplo, anemia megaloblástica ou leucemia).

Fisiopatologia

Revisão da fisiologia normal

Os neutrófilos maduros são produzidos por precursores na medula óssea.
Os neutrófilos podem ser encontrados em três compartimentos:

• Medula óssea; aqui os neutrófilos podem ser classificados como:
  • Proliferativos: em desenvolvimento
  • Armazenados: neutrófilos maduros
• Sangue: aqui os neutrófilos podem ser classificados como:
  • Circulantes
  • Marginados: aderentes ao endotélio vascular ou localizados dentro do baço
• Tecidos: Os neutrófilos deixam o sangue ao acaso após cerca de 6-10 horas para entrar nos tecidos, onde atuam para destruir patogénios ou sofrer apoptose.

Mecanismos que levam à neutropenia

• Diminuição da produção/diferenciação na medula óssea:
  • Precursores hematopoiéticos danificados (por exemplo, quimioterapia, radiação, infeção)
  • Granulopoiese ineficaz (por exemplo, anemia megaloblástica)
  • Infiltração da medula óssea (por exemplo, leucemia)
• Marginação:
  • Mudança dos PMNs circulantes para o endotélio vascular ou baço
  • Exemplo: endotoxina pode causar marginação → ↓ neutrófilos circulantes (às vezes chamados de pseudoneutropenia)
• Aumento da destruição imunitária à periferia:
  • Reações a medicamentos
  • Processo auto-imune

Etiologia

A neutropenia é mais comumente adquirida, frequentemente após infeções ou como um efeito colateral de uma série de diferentes medicamentos. Raramente, a neutropenia pode ser “primária” ou congénita como parte de uma síndrome menos comum.

Neutropenia adquirida: não-induzida por drogas

• Infeções (forma mais comum de neutropenia adquirida):
  • Virais, incluindo:
    • CMV
    • Vírus Epstein-Barr
    • Influenza
    • Hepatite vírica
    • VIH
  • Bactérias, incluindo:
    • Sépsis bacteriana
    • Tuberculose
    • Rickettsioses
  • Parasitárias:
    • Toxoplasmose
    • Malária
• Doenças malignas hematológicas (tipicamente presentes com pancitopenias):
  • Leucemias
  • Outras doenças linfoproliferativas
  • Síndrome mielodisplásica
  • Mielofibrose
• Supressão da medula óssea:
  • Anemia aplástica
  • Radiação ionizante
  • Infiltração maligna
  • Medicamentos (ver abaixo)
• Hiperesplenismo
• Causas nutricionais:
  • Défice de vitamina B₁₂ ou folato (anemia megaloblástica; pode ser vista no alcoolismo)
  • Défice de cobre
• Processo auto-imune e/ou associado a distúrbios reumatológicos:
  • Lupús eritematoso sistémico (LES)
  • Artrite reumatóide
  • Síndrome de Sjögren
  • Doença de Crohn
  • Granulomatose com poliangiite
  • Reações transfusionais
• Ativação do complemento:
  • Hemodiálise usando membranas não-biocompatíveis
  • Síndrome de dificuldade respiratória aguda
• Neutropenia idiopática crónica

Neutropenia adquirida: induzida por fármacos

Alguns medicamentos, incluindo muitos agentes de quimioterapia, produzem previsivelmente mielossupressão dose-dependente. Muitos outros medicamentos estão associados a neutropenia grave isolada (conhecida como reações medicamentosas idiossincráticas), ocorrendo tipicamente dentro de 3 meses após o início da medicação.

Medicamentos associados à mielossupressão (lista parcial, inclui muitos agentes quimioterápicos e imunossupressores):

• Metotrexato
• Ciclofosfamida
• Cisplatina, carboplatina
• Etoposide
• Doxorrubicina
• Colchicina
• Azatioprina
• Ganciclovir

Medicamentos associados à neutropenia associada a reações medicamentosas idiossincráticas (lista parcial, os mais comuns estão em negrito):

• Antibióticos: Penicilinas (especialmente penicilina G), cefalosporinas, sulfonamidas, macrolídos, vancomicina, dapsona
• Antimaláricos: cloroquina, quinino
• Antifúngicos: anfotericina B, flucitosina
• Antivíricos: aciclovir, oseltamivir, ganciclovir
• Anti-inflamatórios: AINEs, sulfasalazina, penicilamina
• Tionamidas (medicamentos para a tiróide): metimazol, propiltiouracil (PTU)
• Drogas cardiovasculares: ticlopidina, procainamida, propranolol, digoxina, inibidores da ECA, hidralazina
• Diuréticos: tiazidas, acetazolamida, espironolactona
• Psicotrópicos: clozapina, fenotiazinas, antidepressivos tricíclicos
• Antiepilépticos: fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico
• Agentes anticancerígenos não mielo-supressores: rituximab, inibidores da tirosina quinase

Neutropenias congénitas ou primárias

A neutropenia está associada a múltiplas síndromes raras. Exemplos incluem:

• Neutropenia familiar (étnica) benigna
• Neutropenia hereditária (ou congénita)
• Síndrome de Kostmann
• Neutropenia cíclica
• Síndrome de Shwachman-Diamond

Apresentação Clínica

Os pacientes com neutropenia ou serão assintomáticos, ou apresentar-se-ão com infeções ou com sintomas associados à causa subjacente da sua neutropenia.

Infeções

Os sintomas principais relacionados diretamente com a neutropenia envolvem infeções. As infeções virais podem causar neutropenia, enquanto os pacientes com neutropenia moderada a grave são mais propensos a desenvolver uma infeção bacteriana ou fúngica. Os pacientes com neutropenia podem apresentar-se com:

• Infeções recorrentes (por exemplo, otite média recorrente)
• Infeções oportunísticas (por exemplo, candidíase)
• Infeções graves com neutropenia grave (CAN < 200 células/µL):
  • Sépsis
  • Infeções gastrointestinais e pulmonares que ameaçam a vida

A maioria dos organismos comuns que causam infeções recorrentes, oportunistas e/ou graves:

• Bacilos Gram-negativos:
  • Escherichia coli
  • Klebsiella spp.
  • Pseudomonas aeruginosa
• Cocos Gram-positivos (especialmente em pacientes com cateteres instalados):
  • Staphylococcus spp.
  • Streptococcus viridans
• Candida spp., especialmente após pacientes neutropénicos receberem tratamento com antibióticos de amplo espectro

Os achados clínicos dependerão da localização da infeção e do organismo causador e frequentemente incluem:

• Febre
• Fadiga
• Linfadenopatia
• Achados na pele:
  • Exantema (rash)
  • Celulite, úlceras e/ou abcessos
  • Icterícia (pode sugerir doença hepática secundária à hepatite viral)
• Achados do foro otorrinolaringológico:
  • Úlceras recorrentes na boca
  • Gengivite
• Achados pulmonares (se estiver presente uma pneumonia):
  • Tosse
  • Dispneia
  • Macicez à percussão
• Achados musculoesqueléticos:
  • Dor e/ou edema nas articulações
  • Mialgias

Nota: Os pacientes não correm risco acrescido de infeções virais ou parasitárias, uma vez que estas infeções não são neutralizadas por neutrófilos.

Outras achados de história e exame físico

• Pode ser assintomática
• Histórico de medicamentos que podem causar neutropenia
• Sintomas relacionados com a causa primária, por exemplo:
  • Lúpus eritematosos sistémico (LES)
    • Dor ou tumefação de articulações
    • Exantema (rash)
    • Hematúria
    • Dor pleurítica
  • Mielofibrose:
    • Dor óssea
    • Fadiga e dispneia devido a anemia concomitante

Diagnóstico

Avaliação analítica/laboratorial

• Hemograma completo com contagem diferencial:
  • Determina a severidade da neutropenia
  • Determina se a neutropenia é isolada ou associada a outras anomalias hematológicas (ajuda a estreitar o diagnóstico diferencial); por exemplo:
    • Eosinofilia → reações a medicamentos/alergias ou infeções parasitárias
    • Linfocitose → leucemias, linfomas
    • Linfopénia → imunodeficiência
    • Anemia megaloblástica → défice de folato ou vitamina B₁₂
• Esfregaço de sangue:
  • Confirmar o número reduzido de neutrófilos
  • Neutrófilos hiper-segmentados → défice de folato ou vitamina B₁₂
  • Linfócitos atípicos → causa viral
  • Alterações consistentes com leucemias (por exemplo, linfócitos “smudge”, projeções capilares (hair-like), ou grânulos azurofílicos)
• Velocidade de sedimentação de eritrócitos (VS) e PCR: visto que os achados clássicos de infeção ou inflamação podem ser inaparentes
• Outros testes laboratoriais a considerar com base na história e nos achados:
  • Culturas de sangue e urina se febril
  • Teste de fezes se o paciente tiver diarreia infecciosa
  • Testes para causas reumatológicas:
    • Anticorpos antinucleares
    • Anticorpos Anti-DNA
    • Níveis de complemento
  • Rastreio para défices nutricionais:
    • Cobre sérico
    • Níveis de folato e vitamina B₁₂
  • Rastreio para infeção pelo VIH
  • Testes genéticos em caso de suspeita de síndromes congénitas

Outros testes

Outros testes a considerar com base na apresentação clínica incluem:

• Radiografia do tórax para avaliação de infeção ou doença maligna
• Ultrassonografia ou TC de abdómen para imagens de fígado e baço
• Aspiração e biópsia da medula óssea em caso de suspeita de doença maligna

Tratamento

Abordagem geral

O tratamento depende da causa e do grau da neutropenia .

• Descontinuar agentes farmacológicos causadores
• Repleção de défices vitamínicos causadores (vitamina B12, folato e/ou cobre).
• Monitore a CAN em hemogramas seriados:
  • Para a maioria dos pacientes, a neutropenia será devida a uma infeção ou medicação.
  • Repetir o hemograma completo para assegurar a resolução da neutropenia após a melhoria da infeção/descontinuação dos agentes causadores.
  • Se a neutropenia persistir, está indicada investigação adicional.
• Infeções:
  • Tratar as infeções com agentes apropriados.
  • Profilaxia contra infeção:
    • Lavagem das mãos para prevenir infeções
    • Evite a exposição a pessoas doentes.
    • Cuidados dentários regulares
• Nneutropenia associada à autoimunidade: Considere imunoglobulina IV (IVIG) e/ou esteroides se a neutropenia for grave e causada pela condição autoimune.
• Fatores estimulantes de colónias granulocíticas (G-CSFs):
  • Estimula naturalmente a produção de neutrófilos
  • Exemplos: filgrastim, pegfilgrastim
  • Indicado em:
    • Neutropenia febril aguda
    • Uso profilático em pacientes de quimioterapia em risco de neutropenia
    • Crianças com neutropenia congénita grave e/ou falência da medula óssea
    • Neutropenia cíclica se a CAN < 200 e no caso de infeções estarem presentes
• Transplante de medula óssea: pode ser curativo para crianças com síndrome de Kostmann
• Indicações para referenciação hematológica imediata:
  • Blastos ou outros achados que sugiram doença maligna hematológica vistos em esfregaço de sangue periférico
  • CAN < 200
  • Pancitopenia

Tratamento da neutropenia febril em pacientes com cancro

A neutropenia febril é a complicação com risco de vida mais comum dos tratamentos oncológicos.

• A antibioticoterapia empírica na apresentação é imperativa para melhorar os resultados e diminuir a mortalidade.
• Um organismo causador é identificado em apenas ⅓ dos casos e, portanto, os antibióticos devem visar o tratamento de um amplo espectro de patogénios esperados.
• Os antibióticos profiláticos e o tratamento com fator de crescimento no início da neutropenia demonstraram beneficiar apenas um pequeno subgrupo de pacientes de alto risco com cancro e a receber quimioterapia.

Diagnóstico Diferencial das Neutropenias Primárias

• Neutropenia familiar (étnica) benigna: causa herdada de neutropenia ligeira a moderada, mais frequentemente observada em indivíduos de ascendência africana. Estes pacientes podem não gerar leucocitose durante a infeção, todavia a sua apresentação é normal. Eles geram febre e taquicardia durante a infeção (semelhante aos controlos), não têm uma incidência maior de infeção e não têm um risco aumentado de neutropenia febril secundária à terapia mielossupressora. As reservas de medula óssea destes pacientes são normais.
• Neutropenia hereditária / neutropenia congénita: condição resultante de mutações em 1 de vários genes, tipicamente herdada de forma autossómica dominante e muitas vezes levando a neutropenia grave. Esta patologia é mais comum em bebés e crianças pequenas. Os sintomas incluem feridas na boca, febre frequente, pneumonia, infeções de ouvido e feridas retais. Se não for tratada imediatamente, uma criança pode começar a perder dentes como resultado de infeções gengivais graves.
• Síndrome de Kostmann: causa hereditária de neutropenia congénita grave (CAN é frequentemente < 200). É herdada num padrão autossómico recessivo, embora os genes causadores sejam desconhecidos. A síndrome de Kostmann é uma condição agressiva em que os pacientes são incapazes de produzir neutrófilos de forma eficaz. Os pacientes normalmente ficam muito doentes e podem necessitar de transplante de medula óssea, que é curativo.
• Neutropenia cíclica: causa autossómica dominante de neutropenia episódica, tanto em crianças como em adultos. Os episódios ocorrem aproximadamente a cada 3 semanas (intervalo, 12-35 dias) e continuam durante 3-6 dias num único ciclo. Os sintomas incluem febre, infeções e úlceras. Muitas crianças melhoram depois da puberdade.
• Síndrome de Shwachman-Diamond: síndrome muito rara que se apresenta na infância, herdada através dum padrão autossómico recessivo. A síndrome caracteriza-se por insuficiência pancreática, disostose metafisária (flaring nas extremidades dos ossos longos com constrição e esclerose da diáfise), atraso do crescimento e neutropenia, com ou sem anemia ou trombocitopenia.