Neurofibromatose Tipo 2

Descrição Geral

Epidemiologia

• A incidência de neurofibromatose tipo 2 (NF2) é de 1 em 25.000.
• Os schwannomas vestibulares bilaterais estão presentes em 90%–95% dos indivíduos afetados.
• Os meningiomas estão presentes em 50% dos indivíduos afetados.
• As mutações de novo, que ocorrem na ausência de história familiar positiva, estão presentes em > 50% dos indivíduos afetados.
• Mutações do gene NF2 são detetadas em > 93% das famílias, com múltiplos membros afetados com NF2.

Etiologia

• Causada pela mutação do gene NF2 localizado no cromossomo 22
• O gene anormal:
  • Pode ser transmitido de um dos pais (autossómico dominante)
  • Pode ocorrer através de mutações de novo
• O risco de transmissão genética de pais para filhos é de 50%.

Patogénese

• As mutações ocorrem no gene NF2 , localizado no cromossomo 22.
• O gene NF2 codifica a síntese da merlina (schwannomin):
  • Proteína relacionada com a membrana celular
  • Atua como supressor tumoral
  • Encontrada nas células de Schwann
• As mutações levam à perda da expressão de merlina, permitindo o surgimento tumoral no sistema nervoso central e periférico.
• Hipótese de 2 eventos:
  • Os schwannomas e outros tumores ocorrem somente após a inativação de ambos os alelos NF2:
    • Os indivíduos afetados nascem com 1 alelo anormal.
    • Alterações no 2º alelo são adquiridas.
  • A perda de função adquirida em todo o gene NF2 ou no cromossomo 22 é mais comum.
  • Mutações pontuais do alelo selvagem ocorrem com menos frequência.

Apresentação Clínica

A apresentação clínica da NF2 pode variar amplamente entre indivíduos com mutações de novo e famílias portadoras de mutações genéticas. O início em idades mais jovens está frequentemente associado a uma apresentação atípica com sintomas mais graves.

Idade de início

• Início na infância:
  • Manifestações visuais / oculares
  • Dor
  • Fraqueza muscular
  • Mononeuropatia
  • Tumores cutâneos
  • Convulsões
• Início na idade adulta (mais frequentemente por volta dos 20 anos):
  • Perda de audição
  • Zumbido

Lesões neurológicas

• Schwannomas vestibulares (nervo craniano (NC) VIII):
  • Presentes em aproximadamente 95% dos indivíduos afetados pela NF2
  • Apresentação até aos 30 anos de idade
  • Tipicamente bilateral
  • Normalmente benigno
  • Sintomas:
    • Zumbido
    • Perda de audição
    • Perda de equilíbrio/equilíbrio
• Schwannomas de outros nervos cranianos:
  • Presentes em 25%–50% dos indivíduos afetados pela NF2
  • Não observados no NC I ou NC II (ausência de células de Schwann)
  • Causa paralisias compressivas de nervos cranianos
  • Mais frequentemente observados no:
    • NC III (oculomotor)
    • NC V (trigémeo)
    • NC VII (facial)
• Meningioma intracraniano:
  • Presente em 45%–60% dos indivíduos afetados ela NF2
  • Muitas vezes são múltiplos
  • Na NF2 desenvolve-se numa idade mais jovem do que em casos esporádicos
  • Os sintomas dependem da localização e tamanho:
    • Défices neurológicos focais
    • Obstrução do fluxo do LCR
    • Convulsões
• Meningioma espinhal:
  • Presente em aproximadamente 20% dos indivíduos afetados pela NF2
  • Surgem do espaço extramedular
  • Os sintomas dependem da localização e tamanho:
    • Dor de costas
    • Dor na raiz nervosa/parestesias
    • Fraqueza muscular/paralisia
    • Obstrução do fluxo do LCR
• Ependimomas espinhais:
  • Presentes em 20%–50% dos indivíduos afetados pela NF2
  • Normalmente surgem do espaço intramedular
  • Os sintomas dependem da localização e tamanho:
    • Dor de costas
    • Dor na raiz nervosa/parestesias
    • Fraqueza muscular/paralisia
    • Obstrução do fluxo do LCR
• Neuropatia periférica:
  • Presente em > 65% dos indivíduos afetados pela NF2
  • Pode apresentar-se como uma neuropatia de compressão (mononeuropatia)
  • Pode apresentar-se como uma mononeuropatia multiplex
  • Pode apresentar-se como uma neuropatia sensorio-motora sistémica (não focal)
  • Sintomas de mononeuropatia dependentes do(s) nervo(s) afetado(s).
  • Sintomas de polineuropatia sistémica:
    • Dor neuropática/parestesias/perda sensorial em distribuição de luva e meia
    • Perda de força, coordenação e destreza numa distribuição de luva e meia

Lesões oculares

• Cataratas:
  • Presentes em 60%–80% dos indivíduos afetados pela NF2
  • Apresenta-se com perda visual e opacidade da lente
• Membranas epirretinianas:
  • Presentes em aproximadamente 80% dos indivíduos afetados pela NF2
  • Membranas brancas/cinzentas com bordas brancas distintivas
  • Podem ser translúcidas ou semitranslúcidas
  • Normalmente não interferem na visão
• Hamartomas da retina:
  • Presentes em 5%–20% dos indivíduos afetados pela NF2
  • Afeta a mácula
  • Apresenta-se com perda visual

Lesões de pele

• Podem ocorrer em qualquer lugar, sem área específica de predileção
• Os tumores cutâneos mais comuns são os schwannomas, embora os neurofibromas ou a histologia mista possam ser observados.
• Placas cutâneas:
  • Presentes em 40%–50% dos indivíduos afetados pela NF2
  • Lesões circunscritas, levemente elevadas, levemente hiperpigmentadas, escamosas e ásperas
  • Normalmente < 2 cm de diâmetro
• Tumores subcutâneos:
  • Presentes em 40%–50% dos indivíduos afetados pela NF2
  • Desenvolvem-se como tumefações ao longo dos nervos periféricos
  • Podem ser palpados como tumefações fusiformes ou nodulares
  • Pode ser notada dor à palpação.
• Tumores intradérmicos:
  • Presentes em 60%–70% dos indivíduos afetados pela NF2
  • Lesões superficiais bem demarcadas com coloração azul/púrpura
  • Suaves à palpação

Diagnóstico

Critérios clínicos para neurofibromatose tipo 2 (critérios de Manchester revistos)

• Qualquer 1 dos seguintes:
  • Schwannoma vestibular bilateral < 70 anos de idade
  • Schwannoma vestibular unilateral < 70 anos e familiar de 1º grau (que não seja apenas um irmão) com NF2
• Quaisquer 2 dos seguintes:
  • Meningioma, schwannoma não vestibular, ependimoma, catarata; e
  • Familiar de 1º grau com NF2 ou schwannoma vestibular unilateral e teste LZTR1 negativo (se ≥ 2 schwannomas não intradérmicos)
• Outros critérios:
  • Meningioma múltiplo e:
    • Schwannoma vestibular unilateral ou
    • Quaisquer 2 dos seguintes: schwannoma não vestibular, ependimoma, catarata
  • Mutação do gene NF2 constitucional ou mosaicismo patogénico no sangue ou por identificação de uma mutação idêntica em 2 tumores distintos no mesmo indivíduo

Diagnóstico clínico

• História clínica e familiar detalhada
• Exame objetivo:
  • Avaliação auditiva
  • Avaliação oftalmológica
  • Exame neurológico
  • Exame da pele

Testes moleculares

• Indicações:
  • Familiar de 1º grau com NF2
  • Presença de múltiplos tumores espinhais
  • Presença de schwannomas cutâneos
  • Presença de schwannoma vestibular < 30 anos
  • Presença de meningioma ou schwannoma (não vestibular) em < 25 anos de idade
• Começar com a análise do ADN do tumor com sequenciamento de alterações de NF2 , seguida pela análise de linfócitos sanguíneos para a mesma alteração de NF2.

Imagiologia

• A RMN com contraste é o método de escolha.
• As imagens do cérebro e da coluna inteira são recomendadas para avaliar tumores intracranianos/espinhais.

Tratamento

A gestão da NF2 é multidisciplinar e muitas vezes envolve contribuições de vários especialistas.

• Consultas com as seguintes especialidades:
  • Oncologia
  • Neurologia
  • Neurorradiologia
  • Oftalmologia
  • Dermatologia
  • Audiologia
  • Genética/aconselhamento genético
  • Neurocirurgia/cirurgia da base do crânio
• Vigilância e acompanhamento de tumores:
  • História anual e exame físico (audiologia, avaliação oftalmológica, neurológica e cutânea)
  • RMN cerebral a cada 12 meses a partir dos 10 anos de idade
  • RMN da coluna vertebral a cada 24–36 meses a partir dos 10 anos de idade
• Schwannoma(s) vestibular(es):
  • Cirurgia:
    • Consulta de neurocirurgia ou cirurgia da base do crânio
    • A cirurgia pode ser complexa e de alto risco dependendo do tamanho, localização e multifocalidade.
  • Bevacizumab:
    • Anticorpo monoclonal contra o fator de crescimento endotelial vascular
    • Induz o encolhimento do tumor e a melhoria da audição
  • Outras terapêuticas direcionadas:
    • Everolimus: inibidor quimioterápico da cinase que diminui o suprimento sanguíneo do tumor.
    • Lapatinib: inibidor quimioterápico da tirosina cinase que interrompe as vias do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR, pela sigla em inglês).
  • Défice auditivo:
    • Implantes cocleares
    • Implantes no tronco cerebral
• Meningioma:
  • Cirurgia:
    • Tumores de crescimento rápido
    • Tumores que ameaçam com perda funcional
  • Radioterapia:
    • Tumores que são inacessíveis cirurgicamente ou para os quais apenas é possível a ressecção parcial
    • Preocupação com o desenvolvimento de neoplasias secundárias
  • A terapêutica direcionada com lapatinib está a ser investigada.
• Tumores intramedulares da coluna:
  • Geralmente crescem muito lentamente, sem sintomas por um longo período
  • A vigilância com RMN geralmente é adequada.
  • O bevacizumab é a terapêutica de 1ª linha.
  • A cirurgia é recomendada se os sintomas exigirem intervenção.
• Avaliação genética:
  • Identificação da mutação do gene específico da NF2
  • Rastreio de familiares em risco

Diagnóstico Diferencial

• Schwannomas vestibulares esporádicos: também conhecidos como neuromas acústicos. Na população geral, os schwannomas vestibulares esporádicos são relativamente comuns. Em contraste com a NF2, os schwannomas vestibulares esporádicos são tipicamente unilaterais e apresentam-se em > 30 anos de idade. A apresentação é com perda auditiva e problemas de equilíbrio. Essas lesões são diagnosticadas perante suspeita clínica e confirmadas com neuroimagem. As opções conservadoras e cirúrgicas são semelhantes às descritas para a NF2.
• Schwannomatose: forma rara esporádica ou familiar de neurofibromatose associada a mutações nos genes SMARCB1 e LZTR1 localizados no cromossoma 22. A schwannomatose é caracterizada por múltiplos schwannomas periféricos e intracranianos não cutâneos na ausência de schwannomas vestibulares bilaterais. O diagnóstico centra-se na avaliação clínica, sendo confirmado com a biópsia. O tratamento é sintomático, tratando a dor crónica que ocorre em aproximadamente metade de todos os doentes com schwannomatose.
• Neurofibromatose tipo 1: distúrbio autossómico dominante causado por mutações no gene NF1 localizado no cromossoma 17q11.2. As manifestações clínicas podem sobrepor-se à NF2, mas as principais diferenças incluem o facto de que os nódulos de Lisch são vistos em número reduzido na NF2, os schwannomas raramente sofrem transformação maligna num neurofibrossarcoma, os tumores “dumbbell” da raiz espinhal que são vistos tanto no NF2 quanto no NF1 são schwannomas na NF2 e neurofibromas na NF1, e a NF2 não está associada ao comprometimento cognitivo visto na NF1. O tratamento é baseado nas características clínicas e pode variar desde a remoção cirúrgica à quimioterapia/radioterapia de tumores, terapia ocupacional e fisioterapia para défics motoras, tratamento com hormona do crescimento e órteses se alterações ósseas.
• Esclerose tuberosa: distúrbio autossómico dominante com sintomas sobretudo neurocutâneos. A mutação nos genes TSC causa crescimentos excessivos “tumor-like” semelhantes a tumores no cérebro, olhos, coração, rins e pulmões. As manifestações cutâneas incluem hipopigmentação (ou seja, manchas em formato de folha (ash-leaf), lesões em forma de confetti) ou crescimento excessivo (ou seja, angiofibromas, manchas shagreen). O diagnóstico é feito por suspeita clínica e confirmado por testes genéticos. A gestão do doente envolve uma abordagem multidisciplinar que visa a monitorização e tratamento das várias manifestações da doença.