Neurofibromatose Tipo 1

Descrição Geral

Epidemiologia

• A neurofibromatose tipo 1 (NF1) é o tipo mais comum de neurofibromatose.
• Incidência: aproximadamente 1 em 2.600–3.000 indivíduos, independentemente de etnia e género
• Herdado em cerca de metade dos casos
• Expectativa de vida:
  • A idade média à data da morte é de 54,4 anos.
  • A mediana de idades à data da morte é de 59 anos.

Etiologia

• Hereditariedade autossómica dominante
• Menos freqentemente, mutações de novo (principalmente em cromossomas derivados do pai)

Fisiopatologia

• Mutações no gene NF1 localizado no cromossomo 17
• NF1 codifica a neurofibromina, uma proteína citoplasmática.
  • Predominantemente expressa nos neurónios, células de Schwann, oligodendrócitos, leucócitos
  • Molécula multidomínio que regula vários processos intracelulares importantes:
    • Via do AMP cíclico RAS
    • Cascata de cinase regulada por sinais extracelulares (ERK, pela sigla em inglês)/proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK, pela sigla em inglês)
    • Adenilil ciclase
    • Montagem do citoesqueleto
  • Também funciona como um supressor tumoral
• O envolvimento da neurofibromina em várias vias explica a ampla variedade de manifestações clínicas.

Apresentação Clínica

• Máculas de café com leite (CALMs, pela sigla em inglês):
  • Máculas planas e uniformemente hiperpigmentadas
  • Aparecem no 1º ano após o nascimento
  • Aumento durante fase inicial da infância
• Sardas:
  • Aparecem nas regiões axilares ou inguinais
  • Surgem aos 3-5 anos de idade
• Nódulos de Lisch:
  • Hamartomas elevados de cor bronzeada na íris
  • Mais comum em adultos do que em crianças
• Tumores:
  • Neurofibromas periféricos:
    • Cutâneo
    • Plexiforme
    • Nodular
  • Gliomas da via ótica:
    • Astrocitomas pilocíticos de baixo grau
    • Ocorre em crianças < 6 anos de idade
    • Raro em crianças mais velhas e adultos
    • A maioria das crianças tem uma visão normal.
    • Alguns gliomas podem ser sintomáticos com perda visual progressiva.
  • Outras neoplasias do SNC:
    • Astrocitomas de baixo grau
    • Gliomas do tronco cerebral
  • Sarcomas de tecidos moles:
    • Tumores malignos da bainha do nervo periférico
    • Rabdomiossarcoma
    • Tumores estromais gastrointestinais
    • Tumores glómicos
  • Outros tumores:
    • Leucemia mielomonocítica juvenil
    • Feocromocitoma
    • Cancro da mama
• Alterações ósseas:
  • Displasia de ossos longos e pseudoartrose
  • Outras lesões ósseas:
    • Defeitos vertebrais
    • Fibromas não ossificantes em ossos longos
    • Displasia da asa do esfenóide
  • Baixa estatura
  • Escoliose
  • Osteoporose
• Alterações neurológicas:
  • Défices cognitivos e dificuldades de aprendizagem
  • Convulsões
  • Macrocefalia
  • Neuropatia periférica
• Doença cardíaca congénita
• Hipertensão arterial
• Vasculopatia
• Outras manifestações:
  • Obstipação
  • Síndrome do intestino irritável
  • Hipertensão pulmonar
  • Estenose da artéria pulmonar
  • Doença pulmonar intersticial
  • Doença pulmonar bolhosa
  • Dissecção arterial (raro)

Diagnóstico

O diagnóstico de NF1 geralmente é feito clinicamente com base na apresentação clínica típica e confirmado por testes genéticos.

• Critérios de diagnóstico: Pelo menos 2 características devem estar presentes:
  • ≥ 6 CALMs:
    • > 5 mm de diâmetro em indivíduos pré-púberes
    • > 15 mm de diâmetro em indivíduos pós-púberes
    • Medir o maior diâmetro.
    • Usar a luz normal da sala.
  • ≥ 2 neurofibromas de qualquer tipo ou 1 neurofibroma plexiforme
  • Sardas nas regiões axilares ou inguinais
  • Glioma ótico
  • ≥ 2 nódulos de Lisch
  • Uma lesão óssea distintiva (e.g., displasia esfenoidal, espessamento do córtex de ossos longos com ou sem pseudoartrose)
  • Um familiar de 1º grau (pais, irmãos ou filhos) com NF1 definida pelos critérios acima
• Testes genéticos
• Rastreio de familiares
• Testes pré-natais
• Neuroimagem (RMN ou TAC), potenciais achados:
  • Pontos brilhantes focais em imagens ponderadas em T2 (desaparecem com a idade)
  • Aumento do volume cerebral
  • Vasculatura cerebral alterada

Tratamento

Tumores

• Neurofibromas cutâneos e subcutâneos
  • Remoção por cirurgia, laser ou eletrodissecação
  • As indicações para remoção incluem:
    • Dor
    • Hemorragia
    • Interferência com a função
    • Desfiguração
  • Gabapentina (para oprurido)
• Neurofibromas plexiformes:
  • Selumetinib (para regressão tumoral)
  • Resseção cirúrgica (debulking)
  • Imatinib ou interferon peguilado (encolhimento)
• Gliomas da via ótica e outros gliomas de baixo grau:
  • Quimioterapia:
    • Carboplatina
    • Vincristina
    • Vimblastina
  • Radiação (evitada em indivíduos pediátricos)
• Gliomas de alto grau:
  • Ressecção cirúrgica
  • Radiação convencional + temozolomida
• Tumores malignos da bainha do nervo periférico:
  • Ressecção cirúrgica
  • Radioterapia adjuvante
• Rabdomiossarcoma:
  • Quimioterapia
  • Cirurgia, se possível
  • Radioterapia
• Tumores estromais gastrointestinais: pouco responsivos ao imatinib

Alterações neurológicas

• Défices cognitivos e de aprendizagem:
  • Dificuldades de aprendizagem: apoio académico
  • Défices da fala: fonoaudiologia
  • Comprometimento motor: terapia ocupacional e fisioterapia
• Convulsões: anticonvulsivantes
• Neuropatia periférica: Tratar a causa subjacente e aliviar os sintomas.

Outros

• Questões psicossociais: aconselhamento
• Hipertensão: anti-hipertensivos
• Aconselhamento genético para indivíduos afetados e para as suas famílias

Diagnóstico Diferencial

• Neurofibromatose tipo 2: distúrbio neurocutâneo que pode surgir de mutações no gene NF2. As principais características clínicas são schwannomas vestibulares bilaterais e meningiomas intracranianos/espinhais. O diagnóstico é feito clinicamente e confirmado com base em testes genéticos, RMN e histopatologia. Recomenda-se a vigilância de tumores, o acompanhamento e o rastreio de familiares em risco. O tratamento inclui intervenção cirúrgica, radioterapia e/ou terapêutica com anticorpos monoclonais com bevacizumab.
• Síndrome de Noonan: distúrbio genético que ocorre após uma mutação num dos vários genes envolvidos na via de sinalização do RAS, especialmente proteína-tirosina fosfatase, tipo não recetor. As características clínicas incluem baixa estatura, pescoço alado, hipertelorismo, inclinação do olhar para baixo, pavilhões auditivos de implantação baixa, estenose pulmonar e CALMs. O tratamento envolve a identificação e monitorização atempada das várias apresentações clínicas.
• Esclerose tuberosa: doença autossómica dominante que se apresenta principalmente com sintomas neurocutâneos. A mutação no gene TSC causa um crescimento tumoral excessivo no cérebro, olhos, coração, rim e pulmões. As manifestações cutâneas incluem hipopigmentação (ou seja, manchas em formato de folha (ash-leaf)) ou crescimento excessivo (ou seja, angiofibroma). O diagnóstico é feito clinicamente e confirmado por testes genéticos. O tratamento envolve uma abordagem multidisciplinar que visa a monitorização e tratamento das várias manifestações da doença.
• Síndrome da deficiência do mismatch repair: distúrbio autossómico recessivo raro resultante da herança de mutações deletérias em ambas as cópias de 1 dos 4 genes de reparação de incompatibilidade. A síndrome da deficiência do mismatch repair resulta no início precoce (< 18 anos de idade) de cancros hematológicos, cerebrais ou do cólon e podem apresentar pigmentação cutânea semelhante à da NF1. O diagnóstico é clínico. A gestão destes doentes é centrada no rastreio precoce de tumores e aconselhamento genético para as famílias dos indivíduos afetados.