Neoplasia Endócrina Múltipla

Descrição Geral

Definição

As síndromes de neoplasia endócrina múltipla (MEN) são doenças genéticas caracterizadas pela presença de ≥ 2 tumores endócrinos.

Tipos

• MEN1:
  • Caracterizado por um dos seguintes quadros clínicos:
    • Predileção pela hiperplasia / tumores envolvendo frequentemente as glândulas paratiroides, hipófise anterior e células das ilhotas pancreáticas
    • Presença de um tumor associado a MEN1 numa família com MEN1 clinicamente confirmado
• MEN2:
  • Caracterizado por uma predisposição para desenvolver carcinoma medular da tiroide (CMT), tumores da paratiroide e feocromocitoma
  • Subtipos:
    • MEN2A: CMT, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primário / adenoma da paratiroide
    • MEN2B ou MEN3: CMT, feocromocitoma, neuromas
• MEN4:
  • Entidade relativamente recente
  • Semelhante à MEN1
  • Tumores das glândulas paratiroides, da hipófise anterior e de células das ilhotas pancreáticas, em associação com tumores gonadais, suprarrenais, renais ou da tiroide.

Descrições gerais

MEN1

Síndrome MEN1

• Conhecida anteriormente como síndrome de Wermer
• Geralmente envolve os 3 P‘s: glândulas Paratiroides, hipófise anterior (Pituitária) e células das ilhotas Pancreáticas

Etiologia e epidemiologia

• Genética:
  • Hereditariedade autossómica dominante
  • Mutação do gene MEN1 (codifica a proteína menina)
  • O gene está localizado no braço longo do cromossoma 11 (11q13).
• Prevalência: 2 por 100.000 indivíduos
• Em 90% dos casos, a síndrome MEN1 é herdada de um dos progenitores, afetado pela doença.
• Os tumores neuroendócrinos pancreáticos (TNEs) surgem mais precocemente quando associados ao MEN1.

Fisiopatologia

• A proteína menina (codificada pelo gene MEN1) regula a estabilidade do genoma, a proliferação e a apoptose.
• A mutação do gene aumenta o risco de desenvolvimento de neoplasia.
• Em aproximadamente 10% dos indivíduos, ocorrem mutações de novo no MEN1, que estão associadas à síndrome MEN1 não familiar / esporádica.

Apresentação clínica

• Origem endócrina:
  • Hiperparatiroidismo primário (95% dos casos):
    • ↑ Hormona da paratiroide (PTH), ↑ cálcio
    • “Stones (nefrolitíase), bones (osteopenia), abdominal groans (obstipação), and psychic moans (sintomas neuropsiquiátricos)”
  • TNEs enteropancreáticos (50% – 80%):
    • Gastrinoma (tumor enteropancreático mais comum): síndrome de Zollinger-Ellison (SZE), caracterizada por úlceras pépticas, refluxo e diarreia
    • Insulinoma: hipoglicemia
    • Glucagonoma: diabetes, eritema necrolítico migratório (ENM), anemia, trombose venosa profunda e sintomas neuropsiquiátricos
    • VIPoma: diarreia aquosa crónica, pieira e rubor /flushing
    • Somatostatinoma: diabetes mellitus, esteatorreia e colelitíase
  • Adenomas hipofisários (30% – 40%):
    • Prolactinoma (20%): hiperprolactinemia
    • Secretor de hormona do crescimento: acromegalia, gigantismo
    • Secretor de hormona adrenocorticotrófica (ACTH): doença de Cushing
  • Tumores carcinoides:
    • Tímico
    • Brônquico
    • Tumor gástrico enterocromafim-like
  • Tumor do córtex da suprarrenal (40%): não funcionante
• Origem não endócrina:
  • Lipoma
  • Angiofibroma
  • Colagenoma

Diagnóstico

• Os achados clínicos podem ser:
  • Ocorrência de ≥ 2 tumores primários MEN1
  • História familiar de diagnóstico clínico de MEN1 + 1 tumor primário associado a MEN1
• Teste de DNA:
  • O benefício da testagem por rotina no MEN1 não é claro relativamente ao tratamento.
  • O diagnóstico é feito caso a caso:
    • Doente índice com MEN1
    • Familiares de primeiro grau de portadores conhecidos da mutação do MEN1
    • MEN1 atípico ou suspeito
• Rastreio dos restantes membros da família:
  • O hiperparatiroidismo primário é a característica mais comum da síndrome MEN1.
  • Os membros da família assintomáticos podem ser submetidos a testes opcionais menos dispendiosos:
    • Cálcio sérico
    • PTH
    • Níveis de vitamina D

Tratamento

• Tratamento:
  • Remoção dos tumores:
    • Paratiroidectomia
    • Excisão dos tumores pancreáticos e gástricos / entéricos
    • Cirurgia transesfenoidal para os tumores hipofisários
  • Inibidores da bomba de protões para os doentes com SZE
• Vigilância adicional para os membros da família assintomáticos com mutação no MEN1 confirmada (portadores de MEN1):
  • Atentar nos sinais e sintomas de tumores associados a MEN1
  • Monitorização anual dos níveis séricos de cálcio, PTH e prolactina
  • Imagem basal (neoplasia enteropancreática e tumores hipofisários) + follow-up
• Prognóstico:
  • Aproximadamente 30% dos doentes sucumbem a causas associadas ao MEN1.
  • Os tumores endócrinos pancreáticos e carcinoides têm potencial maligno e contribuem para um maior risco de mortalidade nos doentes afetados.

Mnemónica

No sentido de recordar os locais de desenvolvimento de tumores na MEN1, lembrar os 3 Ps:

• Pituitária
• Paratiroide
• Pâncreas

MEN2

Síndrome MEN2

• MEN2A:
  • Anteriormente conhecida como síndrome de Sipple
  • Variantes:
    • MEN2A clássico (mais comum): CMT, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primário
    • MEN2A com Amiloidose cutânea liquenoide (CLA, pela sigla em inglês)
    • MEN2A com Doença de Hirschsprung (HD, pela sigla em inglês)
    • CMT familiar apenas
• MEN2B:
  • CMT, feocromocitoma
  • Associado ao fenótipo marfanoide, neuromas da mucosa (lábio, língua) e ganglioneuromas intestinais

Etiologia e Epidemiologia

• Genética:
  • Padrão de hereditariedade autossómico dominante
  • Mutação do proto-oncogene RET (reorganizado durante a transfecção) (que codifica para uma tirosina cinase transmembranar)
  • O gene está localizado no cromossoma 10 (10q11.2).
• Prevalência de 1 em 30.000 indivíduos
• A MEN2B é menos comum, compreendendo apenas 5% – 6% dos casos de MEN2.

Fisiopatologia

• A ativação do RET leva à estimulação de múltiplas vias a jusante (envolvendo cinases) → crescimento e proliferação celular
• A MEN2 está associada à mutação de ganho de função do gene RET.
• O risco de CMT depende do codão envolvido na mutação da linha germinativa:
  • A maioria das MEN2A: codão RET Cys634Arg
  • A maioria das MEN2B: codão RET Met918Thr (tem o maior risco de metástase precoce e de CMT agressivo)

Apresentação clínica

• MEN2A (clássico):
  • CMT (95% – 100%):
    • Massa ou adenopatia cervical
    • Pico de incidência na 3ª década de vida
  • Feocromocitoma (50%):
    • Hipertensão, taquicardia, cefaleias e hipersudorese
    • Idade média à apresentação: 25-32 anos
    • Pode ser bilateral
  • Hiperparatiroidismo primário (25%)
• MEN2 com CLA:
  • Lesões interescapulares ou extensoras descritas como papulares, descamativas e pruriginosas
  • Patologia: contém depósitos de amilóide
• MEN2 com HD: megacólon aganglionar (ausência de células ganglionares autonómicas no cólon)
• MEN2B:
  • CMT (95% – 100%): apresenta-se numa idade ligeiramente mais precoce relativamente ao MEN2A
  • Feocromocitoma (50%): semelhante à MEN2A
  • Neuromas da mucosa
  • Ganglioneuromas intestinais
  • Fenótipo marfanoide

Diagnóstico

• Suspeitar de MEN2 nos doentes que apresentam CMT, feocromocitoma ou tumores relacionados:
  • < 35 anos de idade
  • Lesões multicêntricas e / ou bilaterais
  • Para além da história familiar
• Testes para tumores específicos:
  • Feocromocitoma: metanefrinas plasmáticas fracionadas, depois TC da glândula suprarrenal
  • Hiperparatiroidismo: cálcio sérico, PTH
  • CMT: dosear a calcitonina sérica e realizar ecografia cervical e biópsia da tiroide na presença de uma massa
• Teste de DNA (análise da mutação do RET):
  • Em comparação com a MEN1, o teste genético oferece um benefício claro para diagnosticar os membros da família (especialmente indivíduos em risco de CMT agressivo).
  • Indicações:
    • MEN2 confirmada clinicamente
    • Presença de um CMT ou feocromocitoma + um membro da família com uma destas doenças
    • Presença de CMT ou feocromocitoma ou tumores relacionados com características suspeitas (idade jovem, lesões multicêntricas, 2 órgãos diferentes afetados)
    • CMT esporádico
    • Familiares de primeiro e segundo grau de doentes com MEN2
• Se não houver mutação no RET ou padrão autossómico dominante:
  • São necessárias ≥ 2 características clínicas clássicas de MEN2A para o diagnóstico
  • Ou a maioria das características clínicas clássicas de MEN2B

Tratamento

• Princípios gerais:
  • Tratamento cirúrgico com base no(s) tumor(es) que estão presentes:
    • Tiroidectomia
    • Adrenalectomia
    • Paratiroidectomia
  • No CMT:
    • O feocromocitoma deve ser excluído antes de qualquer cirurgia ser realizada.
    • Se existir um feocromocitoma, a adrenalectomia é realizada antes da tiroidectomia para evitar complicações fatais.
  • No feocromocitoma:
    • Antes da adrenalectomia, é recomendado o bloqueio alfa pré-operatório para prevenir uma crise hipertensiva.
    • Se for necessária uma adrenalectomia bilateral, são administrados glucocorticoides para evitar a insuficiência suprarrenal.
  • No hiperparatiroidismo é necessária monitorização após a cirurgia:
    • Para o hipoparatiroidismo
    • Para a lesão do nervo laríngeo superior ou recorrente
• Outras recomendações para os portadores da mutação do RET:
  • O risco de CMT depende da mutação do codão.
  • A tiroidectomia profilática depende do risco:
    • Mutação de alto risco (codão Met918Thr): cirurgia no primeiro ano de vida
    • Rastreio anual para os restantes doentes; o momento da cirurgia é dependente da idade.
  • Doseamento anual das metanefrinas fracionadas (prosseguir com a imagiologia se positivas)
  • Cálcio sérico (dosear a PTH se elevado)

Mnemónica

No sentido de recordar os locais de desenvolvimento de tumores na MEN2, lembrar os 3Ps:

• MEN2A: 2 Ps
  • Paratiroide
  • Pheochromocytoma (Feocromocitoma)
• MEN2B: 1P
  • Pheochromocytoma (Feocromocitoma)

MEN4

Síndrome MEN4

• Evidência limitada, sobretudo da última década
• Inicialmente denominado MENX em ratos
• Caracterizado por:
  • Tumores associados a MEN1 (adenomas das paratiroides, adenomas hipofisários e TNEs pancreáticos)
  • Com tumores gonadais, renais, tiroideus e suprarrenais

Etiologia e Epidemiologia

• Genética:
  • Padrão de hereditariedade autossómico dominante
  • Mutação do gene inibidor da cinase dependente da ciclina CDKN1B
  • Encontrado no cromossoma 12p13
• Doentes com tumores MEN1:
  • Aproximadamente 10% não têm a mutação do gene MEN1.
  • Em cerca de 3% dos casos, o gene envolvido é o CDKN1B.

Fisiopatologia

• Foram identificadas mutações de perda de função no CDKN1B em doentes com tumores MEN1-like.
• Resulta na redução da proteína do ponto de verificação do ciclo celular, p27 (regula a transcrição, inibindo a progressão do ciclo celular)
• Diminuição da função do p27 → instabilidade genómica, crescimento celular e proliferação não regulados

Apresentação clínica

• Adenoma da paratiroide (em aproximadamente 80% dos doentes)
• O adenoma hipofisário (em cerca de 37% dos doentes) pode variar entre:
  • Não funcional
  • Somatotropinoma
  • Prolactinoma
  • Corticotropinoma
• TNEs pancreáticos: menor penetrância que a MEN1
• Tumores renais
• Alguns relatos mencionam tumores nos órgãos reprodutivos e nas suprarrenais.

Diagnóstico

• Estão em falta diretrizes definitivas, dada a raridade da doença e os poucos casos relatados.
• Oferecer testes genéticos aos doentes com mutações do CDKN1B que apresentam características de tumores MEN1, mas são negativos para a mutação do MEN1
• O teste genético pode também ser oferecido aos familiares em primeiro grau.

Tratamento

• Hiperparatiroidismo primário (adenoma): paratiroidectomia
• Adenoma hipofisário: cirurgia transesfenoidal se indicação
• Excisão dos TNEs pancreáticos
• Vigilância dos outros tumores

Relevância Clínica

• Hiperparatiroidismo: condição associada a níveis elevados de PTH no sangue. O hiperparatiroidismo pode ser classificado como primário, secundário ou terciário, com base na patogénese. O hiperparatiroidismo primário é uma doença da glândula paratireoide associada à secreção inapropriada de PTH. O hiperparatiroidismo secundário resulta do metabolismo anormal do cálcio, que, quando não tratado, pode progredir para o tipo terciário, que está associado à hipertrofia das paratiroides e à produção excessiva de PTH. O diagnóstico é baseado nos níveis séricos de PTH, cálcio e fosfato, e urinários de cálcio. A paratiroidectomia cirúrgica é realizada nos doentes com hiperparatiroidismo primário e terciário. O hiperparatiroidismo secundário requer tratamento da doença subjacente.
• Gastrinoma: tumores que secretam gastrina e são responsáveis pelo SZE. Os gastrinomas estão associados à MEN1. O tumor, que geralmente é maligno, pode surgir no pâncreas, estômago, intestino delgado e/ou gânglios linfáticos. A síndrome de Zollinger-Ellison está associada a níveis elevados de gastrina e a produção de ácido gástrico excessiva, e manifesta-se por úlceras pépticas, refluxo gastroesofágico e diarreia. O diagnóstico baseia-se nos níveis de gastrina sérica em jejum. O tratamento envolve a resseção cirúrgica dos gastrinomas e/ou tratamento sintomático para a doença irressecável.
• Insulinoma: TNE que se manifesta por hipoglicemia causada pela secreção inadequadamente elevada de insulina. Os insulinomas apresentam-se sobretudo como um tumor benigno solitário, mas por vezes podem estar associados à MEN1. Os sintomas de hipoglicemia e de estimulação adrenérgica incluem palpitações, fraqueza, diaforese, alterações comportamentais, tremores e visão turva. O diagnóstico é baseado em testes bioquímicos. O tratamento de escolha é a resseção cirúrgica.
• Glucagonoma: tumor secretor de glucagon que tem origem nas células α das ilhotas pancreáticas. A maioria dos glucagonomas é maligna e muitos fazem parte da MEN1. Os níveis elevados de glucagon levam ao aumento da gluconeogénese e glicogenólise. Os doentes apresentam-se com diabetes, ENM, perda de peso, anemia, trombose venosa profunda e sintomas neuropsiquiátricos. O diagnóstico é baseado em análises laboratoriais que mostram níveis elevados de glucagon e em estudos de imagem revelando uma massa pancreática. O tratamento é geralmente de suporte e envolve a utilização de octreótido (um análogo da somatostatina). Na doença localizada é tentada a resseção cirúrgica. Nos casos avançados é usada a quimioterapia e os agentes moleculares direcionados.
• VIPoma: tumor raro caracterizado pela hipersecreção de péptido intestinal vasoativo (VIP). O tumor nasce no pâncreas e manifesta-se por diarreia aquosa crónica com hipocaliémia e desidratação concomitantes, bem como pieira e flushing/rubor (conhecida como síndrome de Verner-Morrison ou DAHA). A maioria dos tumores são esporádicos, porém alguns associam-se à MEN1. O diagnóstico baseia-se na determinação dos níveis séricos de VIP. O tratamento consiste no controlo médico dos sintomas e na remoção cirúrgica completa do tumor.
• Adenoma hipofisário: tumor que se desenvolve no lobo anterior da hipófise. Os adenomas hipofisários são classificados com base no tamanho como micro ou macroadenomas e com base na capacidade de secretar hormonas. Os adenomas não funcionantes ou não secretores não secretam hormonas, mas comprimem o tecido hipofisário circundante e levam ao hipopituitarismo. Os adenomas secretores produzem várias hormonas, dependendo do tipo de célula a partir da qual evoluíram e podem levar ao hiperpituitarismo.
• Tumor carcinoide: TNE pequeno, bem diferenciado e de crescimento lento comummente encontrado no trato gastrointestinal e broncopulmonar. A síndrome carcinoide descreve os sinais e sintomas associados à produção desregulada de hormona vasoativo pelos tumores. As substâncias vasoativas produzidas pelo TNE GI não causam a síndrome carcinoide até os tumores metastizarem para o fígado. Os sintomas da síndrome carcinoide incluem flushing/ rubor, diarreia e pieira. O tratamento envolve principalmente a resseção cirúrgica do tumor e o uso de análogos da somatostatina.
• Cancro da tiroide: doença maligna que surge das células da tiroide e das células C produtoras de calcitonina (carcinomas medulares). As mutações driver envolvendo a via do recetor tirosina quinase, a história familiar de cancro ou de síndromes relacionadas e a radiação ionizante aumentam o risco. O cancro da tiroide pode apresentar-se como um nódulo tiroideu ou por gânglios linfáticos cervicais aumentados. O diagnóstico é feito através da determinação dos níveis da hormona estimuladora da tireoide (TSH), da ecografia e da biópsia. O tratamento inclui a tiroidectomia, com terapia com iodo radioativo e terapia sistémica, dependendo do tipo e extensão da neoplasia.
• Feocromocitoma: tumor secretor de catecolaminas derivado das células cromafins, sendo que a maioria tem origem na medula da suprarrenal. Os feocromocitomas também podem surgir dos gânglios simpáticos (paragangliomas). A produção excessiva de catecolaminas pode causar hipertensão, taquicardia, cefaleias e hipersudorese. O diagnóstico é baseado no doseamento das metanefrinas fracionadas plasmáticas. A resseção cirúrgica é o único tratamento curativo.