Mucopolissacaridoses

Descrição Geral

Definição

Mucopolissacaridoses (MPSs) são um grupo de doenças metabólicas genéticas devido a enzimas ausentes ou defeituosas necessárias para degradar as cadeias de hidratos de carbono, chamadas glicosaminoglicanos (GAGs).

Etiologia e classificação

As MPSs são todas herdadas e classificadas com base na deficiência enzimática.

• MPS I:
  • Autossómica recessiva
  • Deficiência de alfa-L-iduronidase
• MPS II:
  • Também conhecida como síndrome de Hunter
  • Ligada ao X
  • Deficiência de iduronato sulfatase
• MPS III:
  • Também conhecida como síndrome de Sanfilippo
  • Autossómica recessiva
  • Dividida em 4 entidades clínicas com base em deficiências enzimáticas distintas necessárias para degradar as cadeias de hidratos de carbono do sulfato de heparan:
    • MPS IIIA: deficiência de heparan N-sulfatase
    • MPS IIIB: deficiência de alfa-N-acetilglucosaminidase
    • MPS IIIC: deficiência de sulfato de heparano acetil coenzima A (acetil-CoA): alfa-glucosaminida acetiltransferase
    • MPS IIID: deficiência de N-acetilglucosamina-6-sulfatase
• MPS IV:
  • Também conhecida como síndrome de Morquio
  • Autossómica recessiva
  • Dividida em 2 entidades clínicas com base em deficiências enzimáticas distintas necessárias para degradar as cadeias de hidratos de carbono de sulfato de queratan:
    • MPS IVA: deficiência de N-acetilgalactosamina-6-sulfatase
    • MPS IVB: deficiência de beta-galactosidase
• MPS VI:
  • Também conhecida como síndrome de Maroteaux-Lamy
  • Autossómica recessiva
  • Deficiência de N-acetilgalactosamina 4-sulfatase
• MPS VII:
  • Também conhecida como síndrome de Sly
  • Autossómica recessiva
  • Deficiência da enzima beta-glucuronidase
• MPS IX:
  • Autossómica recessiva
  • Deficiência de hialuronidase
• Nota: A MPS V e MPS VIII deixaram de ser reconhecidas como entidades distintas.

Epidemiologia

• Incidência: 1 em 25.000 nados vivos
• Com base no tipo:
  • MPS I grave: 1 em 100.000
  • MPS I atenuada: 0,2–1 em 100.000 nados vivos
  • MPS II: aproximadamente 1 em 100.000 nados vivos do sexo masculino
  • MPS III (todos os 4 tipos combinados): 1 em 70.000 nados vivos
  • MPS IV: 1 em 200.000 nados vivos
  • MPS VII: 1 em 250.000 nados vivos
  • MPS IX: extremamente rara

Fisiopatologia

• Lisossomas:
  • Organelas citoplasmáticas que contêm enzimas degradativas encerradas numa membrana
  • As enzimas degradativas são direcionadas a proteínas específicas, ácidos nucleicos, hidratos de carbono ou lípidos.
• Doenças de depósito lisossomal:
  • A deficiência destas enzimas degradativas interrompe o processamento e/ou a destruição dessas moléculas.
  • A acumulação molecular nos tecidos conduz a doença.
• MPS:
  • Deficiência de enzimas lisossómicas necessárias para metabolizar GAGs
  • Os GAGs são longas cadeias de hidratos de carbono, compostas por unidades dissacarídeas repetidas ligadas a uma proteína central.
  • Os GAGs estão presentes em vários tecidos:
    • Osso
    • Cartilagem
    • Tendões
    • Líquido sinovial
    • Córneas
    • Pele
    • Tecido conjuntivo
    • Órgãos sólidos e luminais
  • As 4 categorias de GAGs incluem:
    • Ácido hialurónico
    • Sulfato de heparano
    • Sulfato de condroitina
    • Sulfato de queratana
  • Os glicosaminoglicanos e/ou metabolitos acumulam-se nas células ou nos tecidos conjuntivos.
  • Ocorre dano celular progressivo.
  • A aparência e as funções físicas, mentais, orgânicas e do sistema podem ser afetadas.

Apresentação Clínica

Os indivíduos afetados geralmente não são afetados ao nascimento, mas experimentam progressão da doença à medida que envelhecem. As características clínicas variam de acordo com o tipo de MPS.

MPS I

Espectro patológico contínuo que se divide em 3 entidades clínicas com base na gravidade da doença (as formas menos graves são referidas como atenuadas):

• Síndrome de Hurler (mais grave):
  • Atraso no desenvolvimento até 1 ano de idade
  • Desenvolvimento estagnado entre as idades de 2 e 4 anos
  • Frequentemente, morte aos 10 anos (geralmente por complicações cardiopulmonares)
• Síndrome de Hurler-Scheie (gravidade intermediária):
  • Início dos sintomas entre 3 e 8 anos
  • Esperança média de vida: final da adolescência até o início dos 20 anos
• Síndrome de Scheie (menos grave):
  • Início dos sintomas entre 5 e 10 anos
  • Pode viver até a idade adulta

Características clínicas distintivas (mais ou menos pronunciadas dependendo da gravidade):

• Condições neurológicas, psiquiátricas ou do desenvolvimento:
  • Défice mental/cognitivo
  • Limitação de linguagem
  • Perda de audição
  • Compressão da medula espinhal (pachymeningitis cervicalis) → fraqueza muscular e/ou paralisia
  • Pico no desenvolvimento (e.g. caminhar, frases curtas), seguido de um declínio
  • Atraso do crescimento e baixa estatura
• Baixa visão:
  • Opacificação da córnea
  • Degeneração da retina
• Disostose múltipla (anomalias esqueléticas características):
  • Compressão da coluna
  • Anomalias ósseas/articulares
  • Restrição articular e contraturas (doloroso e progressivo)
  • Síndrome do túnel cárpico
• Características faciais distintas:
  • Características grosseiras
  • Face média plana
  • Ponte nasal deprimida
  • Testa saliente
  • Mandíbulas pequenas
  • Dentes amplamente espaçados
  • Dentes “peg-shaped”
  • Macroglossia (aumento do tamanho da língua)
• Organomegalia:
  • Fígado
  • Baço
• Doença cardiovascular
  • Cardiomegalia
  • Doença valvular
  • Cardiomiopatia
  • Insuficiência cardíaca
• Doença obstrutiva das vias aéreas:
  • Muco espesso
  • Amígdalas aumentadas e anomalias da cartilagem tiroideia → pode levar à obstrução da via aérea progressiva
  • Respiração ruidosa
  • Infeções respiratórias frequentes
• Tendência a desenvolver hérnias abdominais e inguinais

MPS II

• Os casos atenuados são menos graves, mas não são designados como entidades distintas.
• Ligada ao X → doença primariamente do sexo masculino
• Progressão da doença:
  • Início dos sintomas entre 2 e 4 anos de idade
  • Frequentemente, morte aos 15 anos (geralmente complicações cardiopulmonares)
  • Doentes com casos atenuados podem viver até os 50 anos.
• Características clínicas semelhantes às da MPS I, mas com apresentação menos grave, incluindo:
  • Declínio cognitivo
  • Anomalias faciais
  • Hepatoesplenomegalia
  • Cardiomegalia
  • Disostose múltipla com duarfismo
• Características diferenciadoras:
  • Ausência de opacificação da córnea
  • Tendências comportamentais agressivas
  • Hidrocefalia comunicante
  • Diarreia crónica
  • Lesões brancas nos membros e tronco

MPS III

• Progressão da doença:
  • Início dos sintomas após o 1º ano de vida
  • Declínio acentuado na aprendizagem entre as idades de 2 e 6 anos
  • Variável na esperança média de vida, do final da adolescência ao início dos 30 anos
• Existem poucas diferenças clínicas entre as 4 entidades clínicas.
• Características clínicas semelhantes às da MPS I
• Características distintivas: sintomas neurológicos graves
  • Demência progressiva
  • Comportamento agressivo
  • Hiperatividade
  • Convulsões
  • Surdez
  • Perda de visão
  • Insónias
  • Instabilidade progressiva nos pés
  • Incapaz de andar aos 10 anos de idade

MPS IV

• Progressão da doença:
  • Início dos sintomas entre 1 e 3 anos de idade
  • O crescimento físico diminui e muitas vezes pára por volta dos 8 anos de idade.
  • Esperança média de vida de 20 ou 30 anos, a menos que a forma grave esteja presente
• Características clínicas semelhantes às da MPS I
• As apresentações são semelhantes em ambos os tipos, mas parecem mais graves na MPS IVA.
• Características diferenciadoras:
  • Alterações esqueléticas progressivas, particularmente nas costelas e no tórax
    • Peito em forma de sino
    • Achatamento ou curvatura da coluna vertebral (cifoescoliose)
    • Ossos longos encurtados
    • Displasia dos quadris, joelhos, tornozelos e pulsos
    • Hipoplasia odontóide (malformação cervico-occipital que pode ser fatal)
  • Compressão do nervo espinhal e da raiz nervosa
  • A inteligência é normal (a menos que a hidrocefalia esteja presente).

MPS VI

• Progressão da doença:
  • Início dos sintomas entre os 1-8 anos
  • Esperança média de vida variável: final da adolescência e 20 anos
• Características clínicas semelhantes às da MPS I, mas frequentemente com desenvolvimento intelectual normal
• Características diferenciadoras:
  • As complicações neurológicas incluem:
    • Córneas opacificadas
    • Surdez
    • Espessamento da dura → compressão da raiz nervosa → dor
  • Encurtamento do tronco
  • Postura agachada (coluna curvada para frente)
  • Restrição das articulações
  • Doenças das válvulas cardíacas
  • Hipertensão pulmonar

MPS VII

• Progressão da doença:
  • A forma grave causa hidrópsia fetal:
    • Edema fetal generalizado
    • Leva à morte infantil
  • A maioria das crianças é menos severamente afetada:
    • Disfunção cognitiva leve a moderada aos 3 anos de idade
    • Esperança média de vida de adolescentes ou 20 anos
• Características clínicas semelhantes às da MPS I
• Características diferenciadoras:
  • Anomalias esqueléticas e dos tecidos moles
  • Suscetibilidade à pneumonia
  • Hidrocefalia comunicante

MPS IX

• Massas nodulares de tecidos moles localizadas em redor das articulações
• Episódios de edema doloroso das massas articulares
• Alterações faciais leves
• Baixa estatura (como visto em outras doenças da MPS)
• Movimento articular normal
• Inteligência normal

Diagnóstico

História clínica e exame objetivo:

• História familiar
• Reconhecimento de deformidades típicas em bebés e crianças pequenas

Análise laboratorial:

• Concentrações de GAG na urina
• Ensaios enzimáticos para confirmar a deficiência enzimática específica:
  • Análise sanguínea em casos suspeitos na infância ou primeira infância
  • O diagnóstico pré-natal pode ser realizado com o uso de amniocentese e biópsia de vilosidades coriónicas.
• Testes genéticos
• Nota: O rastreio de recém-nascidos nos EUA só é realizado para a MPS I; o rastreio não está disponível para as outras formas de MPS

Tratamento

Não há cura para MPS. A assistência médica visa tratar condições sistémicas e melhorar a qualidade de vida. Atualmente, o eventual declínio na função é inevitável.

• Aconselhamento genético para pais com histórico familiar de MPS para determinar se são portadores de uma mutação genética causadora
• Fisioterapia para retardar problemas nas articulações e melhorar a mobilidade
• Cirurgia:
  • Para ajudar na correção de doenças obstrutivas das vias aéreas e apneia do sono
    • Remoção de tecido adenoideu e amigdalino
    • Colocação de um tubo endotraqueal/ traqueostomia
  • Correção de hérnias
  • Drenagem do LCR
  • Descompressão do nervo/raiz do nervo
  • Transplante de córnea.
• Terapias de reposição enzimática:
  • Atualmente em uso na:
    • MPS I (laronidase)
    • MPS II (idursulfase)
    • MPS IVA (elosulfase alfa)
    • MPS VI (galsulfase)
    • MPS VII (vestronidase alfa)
    • A substituição enzimática para outros tipos está em desenvolvimento.
  • A terapia provou ser útil na redução de:
    • Sintomas não neurológicos
    • Dor
• Transplante de medula óssea (TMO) e transplante de sangue de cordão umbilical (TCCU):
  • Sucesso limitado no tratamento de MPSs
  • Procedimentos de alto risco geralmente realizados apenas após extensa avaliação e aconselhamento dos pais

Diagnóstico Diferencial

• Mucolipidose: doença de armazenamento lisossomal com armazenamento excessivo de lípidos. Crianças com mucolipidose podem compartilhar algumas características clínicas associadas às MPSs (características faciais, anomalias ósseas/estruturais, anomalias cerebrais). O diagnóstico é feito com exames laboratoriais para demonstrar deficiência enzimática. O tratamento é de suporte.
• Doença de Gaucher: doença de armazenamento lisossomal mais comum; resulta da deficiência de glicocerebrosidase. Os 3 tipos têm apresentações e gravidades variadas. Estas apresentações podem incluir hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, hematomas fáceis, fraturas ósseas e deterioração neurológica progressiva. O diagnóstico é feito com análise de DNA ou enzima. O tratamento depende do tipo e inclui reposição enzimática, inibidores da glucosilceramida sintase, esplenectomia, e transplante de medula óssea ou de células estaminais.
• Doença de Tay-Sachs: doença de armazenamento lisossomal resultante da deficiência de hexosaminidase A. Os 3 tipos têm inícios variáveis. Os doentes podem apresentar “cherry-red spots” maculares, cegueira, surdez, deterioração cognitiva e motora, disfagia, disartria, espasticidade, ataxiae convulsões. O diagnóstico é feito com testes de atividade enzimática e análise molecular. O tratamento é de suporte.
• Doença de Niemann-Pick (DNP): doença hereditária rara de armazenamento lisossomal classificada com base na mutação genética. Os tipos DNP A e B resultam em deficiência da enzima esfingomielinase ácida. As manifestações clínicas podem incluir défice de crescimento, hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, doença pulmonar intersticial, comprometimento cognitivo e motor, e “cherry-red spots” maculares. O diagnóstico pode ser confirmado pela medição da atividade da esfingomielinase ou biomarcadores, teste genético ou biópsia. O tratamento é de suporte.