Mielofibrose Primária

Descrição Geral

Definição

A mielofibrose primária (MFP) é uma neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada pela proliferação de células mieloides, com proliferação e hiperatividade de fibroblastos não clonais, resultando em fibrose medular obliterativa. Outros nomes incluem mielofibrose idiopática crónica e metaplasia mieloide agnogénica.

Epidemiologia

• 0,5–1,5 casos por 100.000 indivíduos nos Estados Unidos
• Prevalência: 4-6 por 100.000 habitantes
• Aumento da prevalência em judeus Ashkenazi
• Masculino > Feminino
• Geralmente ocorre em indivíduos com > 50 anos de idade, com uma idade média de 65 anos

Etiologia

• Geralmente desconhecida
• Ligada aos seguintes fatores de risco/exposições:
  • Dióxido de tório (material de contraste radiográfico à base de tório)
  • Plantas de produção de petróleo (tolueno e benzeno)
  • Radiação ionizante
  • Bomba atómica em Hiroshima
• Cerca de 90% dos casos apresentam mutações envolvendo JAK2, CALR ou MPL.
  • Mutação Janus cinase 2 (JAK2): 60%–65% dos doentes
  • Mutação MPL: 5% dos doentes
  • Mutação CALR: 20%–25% dos doentes
• Sem mutação JAK2, CALR ou MPL (triplo negativo): 8-10% dos doentes

Fisiopatologia

Hematopoiese

A hematopoiese começa com a célula estaminal hematopoiética, que é estimulada a dividir-se e diferenciar-se com estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hematopoiéticos)

• Célula estaminal linfoide: dá origem a linfócitos
• Célula estaminal mieloide: eventualmente diferencia-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos:
  • IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoiéticas multipotentes em células progenitoras mieloides
  • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) → diferenciação de progenitores mieloides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
  • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
  • Trombopoietina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
  • Eritropoietina (EPO) → diferenciação em eritrócitos

Mutações

Mutações em genes associados à hematopoiese são observadas numa proporção significativa de casos de MFP.

• Mutação do gene Janus cinase 2 (JAK2):
  • Afeta o JAK2:
    • Tirosina cinase não recetora (codificada pelo gene JAK2) no citoplasma envolvida na transdução de sinal (transdutor de sinal JAK de ativadores da via de transcrição (STAT))
    • Medeia a resposta celular a fatores de crescimento e citocinas
  • Efeito:
    • Rápida divisão e maturação das células hematopoiéticas, com um grande número de células a tornarem-se megacariócitos
    • Estimulação de megacariócitos para secretar fatores de crescimento de fibroblastos
• Mutações do gene MPL:
  • MPL codifica a proteína recetora da trombopoietina.
  • Efeito: ativação constitutiva do recetor de trombopoietina
• Mutações do gene CALR:
  • CALR codifica a calreticulina.
  • A calreticulina é uma proteína de ligação ao Ca²⁺ na via JAK-STAT e é essencial na proliferação e apoptose celular.
  • Efeito: induz a ativação do recetor de trombopoietina

Fibrose da medula óssea

• Com a hiperplasia megacariocítica atípica, há produção inadequada de fatores fibrogénicos, incluindo:
  • Fator de crescimento transformador β (TGF-β, pela sigla em inglês):
    • Principais citocinas derivadas de megacariócitos
    • ↑ Deposição de colágeno e angiogénese
    • Interage com a trombopoietina
  • Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, pela sigla em inglês)
  • Fator de crescimento epidérmico (EGF, pela sigla em inglês)
• A fibrose da medula óssea (deposição fibroblástica e estromal) progride, não deixando espaço para hematopoiese → hematopoiese extramedular no baço e no fígado

Apresentação Clínica

• Aproximadamente 15%–30% dos doentes são assintomáticos.
• Anemia:
  • Fadiga (sintoma mais comum)
  • Dispneia
  • Palpitações
• Estado hipermetabólico:
  • Perda de peso
  • Suores noturnos
  • Febre
• Hematopoiese extramedular:
  • Esplenomegalia:
    • Dor abdominal no QSE
    • Plenitude abdominal com saciedade precoce
    • Dor no ombro esquerdo: devido à inflamação dos tecidos em redor do baço
  • Hepatomegalia (com complicações como hipertensão portal, ascite)
• Envolvimento ósseo e articular:
  • Pode causar dores ósseas e articulares severas, especialmente nas extremidades inferiores
  • Osteosclerose:
    • Aumento difuso ou irregular da densidade óssea
    • Trabéculas ósseas proeminentes/grossas
    • Mosqueado ósseo no raio-X em até 66% dos doentes
  • Gota, pelo aumento da produção de ácido úrico

Diagnóstico

Avaliação inicial

• Detalhes da história clínica e sintomas
• Exame físico :
  • Febre
  • Aumento do baço (achado físico característico da MFP)
  • Hepatomegalia
  • Dor óssea
  • Aumento da temperatura sobre as tíbias e joelhos devido ao aumento do fluxo sanguíneo cortical

Meios complementares de diagnóstico

• Hemograma:
  • Anemia (50% dos doentes terão hemoglobina < 10 g/dL)
  • Plaquetas:
    • Estádio inicial: trombocitose ou trombocitopenia
    • Fase tardia: predominantemente trombocitopenia
  • Contagem de leucócitos:
    • Variável: leucocitose ou leucopenia
    • Reflete a variação nos neutrófilos
• Bioquímica:
  • ↑ LDH: hematopoiese ineficaz
  • ↑ Ácido úrico: pelo aumento da renovação celular
  • ↑ Fosfatase alcalina leucocitária: envolvimento hepático e ósseo
  • ↑ Vitamina B₁₂: aumento da massa neutrofílica
• Esfregaço de sangue periférico:
  • Células em lágrima (dacrócitos): hemácias deformadas devido a danos causados pela produção alterada na medula
  • Leucoeritroblastose: libertação de células mieloides nucleadas (“leuco”) e eritroides (“eritro”) imaturas (“blastos”)
  • Anisocitose e poiquilocitose
• Aspirado de medula óssea: “dry tap” (sem células sanguíneas)
• Biópsia de medula óssea:
  • Fibrose: marca característica da MFP, observada em quase todos os doentes
  • Hiperplasia megacariocítica (com morfologia anormal)
  • Osteosclerose
• Análise citogenética:
  • Mutação JAK2 (maioria dos casos)
  • Mutação CALR
  • Mutação MPL
  • Triplo negativo em até 10%

Mnemónica

Em resumo, para lembrar a MFP: Bone marrow is crying (teardrop cells) because it is fibrosed and is a dry tap (A medula óssea chora (células em forma de lágrima) porque está fibrosada e é uma torneira seca).

Critérios de diagnóstico da OMS

• Critérios major (todos os 3 são obrigatórios):
  • Proliferação megacariocítica e atipia, com reticulina e/ou fibrose por deposição de colágeno
  • Com base nos critérios da OMS, os seguintes estão descartados:
    • Policitemia vera (PV)
    • Trombocitemia essencial (TE)
    • LMC
    • Síndrome mielodisplásica
    • Outras neoplasias mieloides
  • Demonstração de uma mutação JAK2, CALR ou MPL ou outro marcador clonal ou exclusão de fibrose reativa
• Critérios minor (confirmados em 2 medições consecutivas):
  • Anemia não atribuível a uma comorbilidade
  • Leucocitose (≥ 11 × 10⁹/L)
  • Esplenomegalia palpável
  • LDH acima do limite superior do normal
  • Leucoeritroblastose

Comparação com outras neoplasias mieloproliferativas

As neoplasias mieloproliferativas podem ser comparadas de acordo com a seguinte classificação da OMS:

Outros tipos:

• Leucemia neutrofílica crónica (LNC)
• Leucemia eosinofílica crónica (LEC), não especificada
• Neoplasia mieloproliferativa, inclassificável

Tratamento

Aproximação

A avaliação do risco é importante na tomada de decisões de tratamento.

• Estratificação de risco:
  • Sobrevivência reduzida se:
    • Velhice
    • Anemia, trombocitopenia
    • Leucocitose + blastos
    • Fibrose da medula óssea
    • Necessidade de transfusão
    • Febre, perda de peso, suores noturnos
  • Mutações “driver”:
    • Mutação CALR: melhor prognóstico
    • Triplo negativo: pior prognóstico
  • Outras mutações genéticas de alto risco estão associadas a um mau prognóstico (e.g., ASXL1).
• Quanto mais fatores de risco como os listados acima = maior o risco de MFP
• Transformação em leucemia aguda:
  • Visto numa minoria dos casos
  • Fatores preditivos:
    • Blastos circulantes: ≥ 3%
    • Plaquetas: <100.000/µL

Opções

• MFP de alto risco:
  • Transplante de células estaminais hematopoiéticas, se elegível
  • Inscrição em ensaio clínico se não for elegível para transplante
  • Agentes:
    • Inibidores da cinase associada ao Janus: ruxolitinib, fedratinib
    • Hidroxiureia: alivia os sintomas proliferativos
• MFP de baixo risco:
  • Doentes assintomáticos: observação e monitorização
  • Doentes sintomáticos: inibidores da cinase associada ao Janus, hidroxiureia
• Esplenectomia se esplenomegalia maciça sintomática
• Transfusão conforme necessário

Diagnóstico Diferencial

Outras neoplasias mieloproliferativas crónicas

• Leucemia mieloide crénica (LMC): proliferação maligna da linhagem celular granulocítica, com diferenciação praticamente normal. A leucemia mieloide crónica associa-se ao cromossoma Filadélfia, que contém o gene de fusão BCR-ABL1 (que a MFP não possui). O efeito da ativação constitutiva da tirosina cinase leva à produção descontrolada de granulócitos. Os doentes podem apresentar sintomas constitucionais, dor esternal e esplenomegalia. Os exames complementares de diagnóstico mostram elevação dos leucócitos, elevação das células imaturas no esfregaço de sangue periférico e cromossoma Filadélfia demonstrado por técnicas citogenéticas. O tratamento inclui inibidores de tirosina cinase, transplante alogénico de células hematopoiéticas e agentes paliativos.
• Policitemia vera (PV): condição também associada à mutação no gene JAK2. No entanto, a PV ocorre por sobreprodução não regulada sobretudo de eritrócitos, apesar dos baixos níveis de eritropoietina. A maioria dos doentes apresenta sintomas de hiperviscosidade. O tratamento inclui flebotomias, aspirina em doses baixas e terapêuticas mielossupressoras.
• Trombocitemia essencial (TE): proliferação de megacariócitos associada a mutações genéticas (em JAK2, CALR ou MPL). Os megacariócitos são grandes e de aparência madura. As manifestações clínicas incluem dores de cabeça, distúrbios visuais e eritromelalgia. A contagem excessiva de plaquetas resulta em trombose e hemorragia. O tratamento visa reduzir a contagem de plaquetas (com medicamentos como a hidroxiureia) e diminuir o risco de trombose (por anticoagulação sistémica e/ou agentes antiplaquetários). Apesar da TE e a MFP compartilharem mutações semelhantes, a MFP tem fibrose significativa da medula óssea e leucoeritroblastose no esfregaço de sangue periférico.
• Leucemia neutrofílica crónica (LNC): doença rara com proliferação de granulócitos maduros no sangue e na medula. Pode ocorrer infiltração de órgãos, levando à hepatoesplenomegalia. Neste distúrbio, observa-se um aumento do score de fosfatase alcalina leucocitária. A leucemia neutrofílica crónica geralmente não progride para LMA. O tratamento é menos claro, mas o ruxolitinib é uma opção.
• Leucemia eosinofílica crénica (LEC): doença mieloproliferativa crónica clonal rara caracterizada pela produção excessiva de eosinófilos na medula óssea, que leva à proliferação eosinofílica no sangue e infiltração de órgãos (hepatomegalia/esplenomegalia). A abordagem envolve tratamento de suporte e terapêutica com imatinib.

Outros distúrbios semelhantes à mielofibrose primária

• Mielofibrose aguda: forma muito rara de LMA em que há um início rápido de fibrose grave da medula óssea. Outros achados incluem hemácias em forma de lágrima, pancitopenia e esfregaço de sangue leucoeritroblástico. Os doentes apresentam febre e o baço geralmente não é palpável. O tratamento é a quimioterapia de indução com ou sem transplante de células estaminais hematopoiéticas.
• Mielofibrose secundária (pós-TE ou pós-PV): A fibrose da medula óssea pode desenvolver-se tanto na PV quanto na TE. A mielofibrose secundária requer um diagnóstico prévio de TE ou PV. As características clínicas e o tratamento são geralmente semelhantes aos da MFP.