Metemoglobinemia

Descrição Geral

Definição

A metemoglobinemia ocorre quando os eritrócitos contêm níveis elevados de metemoglobina (o intervalo normal em adultos é 0%–3%).

• Leva a anemia funcional
• A cianose ocorre para níveis > 10%–15%.
• Fatal se níveis > 70%

A metemoglobina é uma forma de hemoglobina na qual o ferro heme ferroso (Fe²⁺) é oxidado ao estado férrico (Fe³⁺), que é incapaz de se ligar ao O₂.

Etiologia

Congénita:

• Devido a formas alteradas de hemoglobina, ou seja, hemoglobina M (mais resistente à redução)
• Devido a defeitos autossómicos recessivos no citocromo b5 redutase (Cyb₅ R), a principal enzima responsável pela redução da metemoglobina em hemoglobina:
  • Tipo I (maioria dos casos): deficiência enzimática limitada aos eritrócitos → cianose em lactentes
  • Tipo II: deficiência enzimática generalizada → defeitos neurológicos graves
  • Tipo III: deficiência enzimática no sistema hematopoiético → cianose
  • Tipo IV: deficiência enzimática limitada aos eritrócitos → cianose crónica

Adquirida devido à exposição a agentes oxidantes:

• Nitratos/nitritos (alimentos que contêm nitrato, NO, água de poço)
• Fármacos antimaláricos
• Sulfonamidas
• Dapsona
• Anestésicos tópicos
• Anticongelantes e outras substâncias ambientais (e.g., naftaleno)

Epidemiologia

• A metemoglobinemia adquirida é a mais comum.
• A forma congénita é endémica em tribos nativas americanas (Navajo e Athabaskan Alaskans)
• Bebés < 4 meses de idade ou prematuros são mais suscetíveis às formas adquiridas, devido à imaturidade dos mecanismos de proteção dos eritrócitos
• Comum em crianças que recebem dapsona para quimioprofilaxia
• Sem preferência de género

Fisiopatologia

Hemoglobina normal

• 4 cadeias polipeptídicas de globina
• 4 moléculas de heme contendo ferro
• Cada ferro heme está no estado Fe²⁺ e pode facilmente ligar-se ao O₂.

Metemoglobina

• 1 ou mais Fe heme convertido ao estado Fe³⁺
• O Fe³⁺não se pode ligar ao O₂.
• Em circunstâncias normais, os níveis de Fe³⁺ são < 1%
• Efeito:
  • O Fe²⁺ restante aumenta a sua afinidade pelo O₂:
    • “Desvio esquerdo” na curva de dissociação de O₂-hemoglobina
    • ↓ Libertação tecidual de O₂ → hipóxia tecidual
  • Anemia funcional: hemoglobina funcional < hemoglobina medida

Regulação da metemoglobina

Os níveis de metemoglobina são limitados por diferentes mecanismos:

• Cyb₅R:
  • Via fisiológica
  • Redução da metemoglobina via reação dependente de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH, pela sigla em inglês)
  • O Cyb₅R usa NADH para reduzir a metemoglobina.
  • Responsável pela redução de 95%–99% da metemoglobina
• Utilização de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH, pela sigla em inglês) redutase da metemoglobina:
  • Via alternativa
  • NADPH deriva da via de derivação hexose-monofosfato, através da ação da glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD, pela sigla em inglês)
  • Sob condições fisiológicas, o papel é insignificante porque é necessário um aceptor de eletrões intrínseco (e não há nenhum nos eritrócitos).
  • O efeito na redução da metemoglobina torna-se significativo na presença de certos compostos/aceptores extrínsecos de eletrões:
    • Azul de metileno (AM): usado como tratamento
    • Riboflavina
• A glutationa e o ácido ascórbico promovem a redução da metemoglobina por diferentes vias.

Apresentação Clínica

Os sintomas dependem da etiologia, cronicidade e nível de metemoglobina.

Adquirida

• Metemoglobina > 10 %–15%: cianose ou coloração azulada/cinzenta da pele
• Metemoglobina ≥ 20%–50%:
  • Cefaleia
  • Dispneia
  • Tonturas, até síncope
  • Fraqueza muscular
  • Confusão
  • Palpitações, dor no peito
• Metemoglobina > 50%–70%:
  • Sistema cardiovascular: arritmias
  • SNC: alteração do estado mental; convulsões, delírio, coma
  • Efeitos metabólicos: acidose significativa
• Metemoglobina > 70%: morte

Congénita

• Bebés ou crianças com cianose (por ↑ crónico da metemoglobina)
• Em casos de défice da Cyb₅R tipo II: são observadas alterações neurológicas e do desenvolvimento (e.g., convulsões, microcefalia)

Diagnóstico

Abordagem diagnóstica

História clínica:

• História de exposição a substâncias oxidantes
• História familiar e etnia
• Fármacos
• Proximidade a poços contaminados
• Sintomas sugestivos de ingestão de substâncias tóxicas (e.g., vómitos, diarreia)

Achados ao exame objetivo:

• Início súbito de cianose e hipóxia
• Alteração do estado mental
• Oximetria de pulso com saturação de O₂ de < 90% (geralmente à volta de 85%), e não melhora com suplementação de O₂
• Sangue com cor de chocolate escuro durante a flebotomia

Deteção de metemoglobinemia

• Gases sanguíneos:
  • Nível de metemoglobina > 5% (detetado usando a maioria dos analisadores de gases no sangue)
  • + Gap de saturação (diferença entre saturação de O₂ na oximetria de pulso e na gasimetria arterial)
  • Acidose metabólica
• A oximetria de pulso é imprecisa:
  • O oxímetro de pulso de rotina mede a absorção de luz em 2 comprimentos de onda (660 nm e 940 nm) para diferenciar a oxiemoglobina da desoxiemoglobina.
  • Na metemoglobinemia:
    • A metemoglobina aumenta a absorção de luz em ambos os comprimentos de onda (mais em 940 nm), levando a erros na medição.
    • A saturação de O₂ por oximetria de pulso estabiliza em cerca de 85%.
• Co-oximetria:
  • Fornece um método para medir os níveis de metemoglobina
  • Utiliza vários comprimentos de onda de luz para detetar a absorção de metemoglobina
• Teste de Evelin-Malloy (direto):
  • Mais preciso
  • Não está prontamente disponível

Exames adicionais

• ECG: bradiarritmia ou arritmia ventricular
• Investigação de hemólise:
  • Hemograma: geralmente com hemoglobina normal em condições de início agudo
  • Contagem de reticulócitos
  • Esfregaço de sangue periférico
  • LDH
  • Bilirrubina
  • Haptoglobina
• Testes genéticos
• Eletroforese de hemoglobina: deteção de hemoglobina M
• Atividade da G6PD: ajuda a determinar o tratamento

Tratamento

O tratamento da metemoglobinemia depende da gravidade e da cronicidade.

Níveis de metemoglobina > 30% e associados à hipóxia tecidual são uma emergência médica:

• Tratamento de suporte
• Descontinuação imediata de qualquer agente oxidante suspeito
• AM:
  • AM (aceptor de eletrões da NADPH) → reduzido a azul de leucometileno → redução da metemoglobina
  • Infusão IV
  • Rápido início de ação, com resposta dentro de 1 hora
  • Não funciona no défice de G6PD (já que o AM requer NADPH gerado pela G6PD)
  • Não pode ser administrado em doentes com uso de agentes serotoninérgicos (↑ risco de síndrome serotoninérgica)
• Ácido ascórbico em altas doses (vitamina C):
  • Agente redutor
  • Infusão IV
  • Melhoria dos sintomas em 1-3 dias
  • Usado quando o AM não está disponível ou é contraindicado
  • Útil no défice de G6PD
• Considerar o seguinte em casos graves:
  • Transfusão sanguínea
  • O₂ hiperbárico

Na metemoglobinemia congénita:

• Terapêutica:
  • AM oral ou ácido ascórbico no défice de Cyb₅R
  • Não há tratamento disponível para défices neurológicos associados
  • Sem tratamento se hemoglobina M (o curso da doença é benigno)
• Aconselhamento genético para doentes com doença congénita e familiares de 1º grau

Diagnóstico Diferencial

• Intoxicação por CO: gás inodoro, insípido, incolor e não irritante que é formado pela combustão de hidrocarbonetos (incêndios, exaustores de automóveis, aquecedores a gás). O monóxido de carbono tem uma afinidade maior para a hemoglobina do que para o O₂ , formando carboxiemoglobina (COHb) e resultando em alterações do transporte e utilização de O₂. As características do envenenamento por CO incluem confusão, dor de cabeça, tonturas, diminuição da acuidade visual, bochechas rosadas, taquicardia, síncope, coma e morte. O sangue é notavelmente vermelho cereja e a oximetria de pulso é imprecisa. O tratamento envolve o uso de 100% O₂. Em caso de falência terapêutica, o O₂ hiperbárico pode ser considerado.
• Intoxicação por cianeto: O cianeto de hidrogénio (HCN, pela sigla em inglês) é um líquido incolor, extremamente venenoso e inflamável usado em várias indústrias e na fabricação de plásticos e tintas domésticas. Complicações letais do envenenamento por cianeto ocorrem em incêndios em espaços fechados, quando os plásticos queimam. A exposição é por via inalatória, dérmica ou intestinal. Os sintomas ocorrem dentro de segundos a minutos e envolvem alterações cardiovasculares, respiratórias e neurológicas. O tratamento é feito com tiossulfato de sódio, nitritos e hidroxocobalamina.