Metabolismo dos Ácidos Gordos

Descrição Geral

Classificação

Os ácidos gordos (AGs) são classificados com base na saturação e no comprimento da cadeia de carbono.

Saturação:

• Saturado: sem ligações duplas
• Não saturado:
  • Monoinsaturado: 1 ligação dupla carbono-carbono
  • Polinsaturados: ≥ 2 ligações duplas carbono-carbono
  • A maioria dos ácidos gordos insaturados de ocorrência natural tem ligações duplas cis (2 grupos R estão do mesmo lado da ligação dupla).

Comprimento:

• Cadeia curta (2-6 átomos de carbono)
• Cadeia média (8-12 carbonos)
• Cadeia longa (14-18 carbonos)
• Cadeia muito longa (20-26 carbonos)

Sistema de numeração

• Sistema de numeração delta:
  • Os carbonos são numerados do grupo carboxilo (COOH) para o grupo metilo (CH3).
  • Geralmente da esquerda → direita
• Sistema de numeração ómega:
  • Os carbonos são contados do grupo CH3 em direção ao grupo COOH.
  • Geralmente da direita → esquerda

Utilidade

Os AGs são utilizados para:

• Armazenamento e fonte de energia alternativa (como triacilglicerídeos/triglicerídeos)
• Membranas celulares
• Moléculas sinalizadoras de lípidos (por exemplo, diacilgliceróis, ceramidas, eicosanoides)

Síntese de Ácidos Gordos

Conversão de glicose

A glicose é necessária para produzir acetil CoA, que é necessária para a síntese de AG.

• A glicose entra nos hepatócitos → sofre glicólise → piruvato
• O piruvato entra na mitocôndria → convertido por:
  • Piruvato desidrogenase em acetil CoA
  • Piruvato carboxilase em oxaloacetato
• Ambos os produtos podem combinar-se → citrato
• O citrato pode passar para o citosol (transporte de citrato) → convertido novamente em acetil CoA + oxaloacetato
  • Enzima: citrato liase
  • Requer adenosina trifosfato (ATP, pela sigla em inglês)
  • Induzido pela insulina
• Oxaloacetato → malato
  • Enzima: malato desidrogenase citosólica
  • Converte NADH → NAD+
• Malato → piruvato → pode ser reutilizado na mitocôndria
  • Enzima: nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP+)-dependente malato desidrogenase)
  • Produz NADPH
  • Liberta CO₂

Síntese de ácido palmítico

O processo de síntese de AG continua no citoplasma:

• Acetil CoA + CO₂ → malonil CoA (etapa regulatória importante)
  • Enzima: acetil CoA carboxilase
  • Requer:
    • Biotina
    • ATP
  • Ativado/induzido por:
    • Insulina
    • Citrato
  • Inibido por:
    • Glucagon
    • Palmitoil-CoA (inibição de feedback)
• A sintase de ácido gordos é necessária para reações subsequentes.
• O CoA é substituído por uma proteína transportadora de acil (ACP, pela sigla em inglês): acetil-CoA e malonil-CoA → malonil-ACP e acetil-ACP
• Malonil-ACP + acetil-ACP → cadeia beta-cetoacil de 4 carbonos
  • Enzima: beta-cetoacil ACP sintase
  • Liberta:
    • Grupo ACP
    • CO₂
• Redução da cetona no carbono beta
  • Enzima: beta-cetoacil ACP redutase
  • NADPH → NADP
• A molécula de água é removida pela 3-hidroxiacil ACP desidratase → ligação dupla trans
• A ligação dupla é reduzida a uma ligação simples → molécula de ácido gordo
  • Enzima: enoil ACP redutase
  • NADPH → NADP
• A molécula resultante cresceu 2 carbonos → o processo repete-se até um máximo de 16 carbonos (palmitoil-ACP)
• A tioesterase hidrolisa a ligação ácido gordo-ACP → ácido palmítico

Alongamento e dessaturação

• Alongamento:
  • Ácidos gordos com mais de 16 carbonos são sintetizados no RE e nas mitocôndrias.
  • O processo é semelhante (o malonil-CoA fornece 2 unidades de carbono à cadeia em crescimento).
• Dessaturação:
  • Os ácidos gordos saturados sofrem dessaturação no RE.
  • As dessaturases fazem ligações duplas até o 9.º carbono.
  • Nota: Os ácidos gordos com ligações duplas no 12.º e 15.º carbonos são conhecidos como essenciais porque têm de ser incluídos na dieta.

Oxidação

Descrição Geral

A oxidação beta é o processo de degradação de ácidos gordos.

• Ocorre nas mitocôndrias e nos peroxissomas
• Processa 2 carbonos de cada vez
• Gera mais ATP por carbono do que o açúcar
• O processo é semelhante ao inverso da síntese de ácidos gordos

Preparação para oxidação

Antes de haver oxidação, os ácidos gordos precisam de ser ativados no citoplasma e transportados para a mitocôndria.

• Os ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) e ácidos gordos de cadeia média (AGCM) difundem-se livremente nas mitocôndrias.
• Os ácidos gordos de cadeia longa (AGCL) são ativados pela acil-CoA sintetase e requerem que a carnitina entre na matriz mitocondrial (“shuttle de carnitina”).
  • Ácido gordo → acil-CoA gordo
    • ATP → adenosina monofosfato (AMP, pela sigla em inglês) + pirofosfato
    • Libertações: H₂O
  • Ácido gordo acil-CoA + carnitina → acil-carnitina (enzima: carnitina palmitoiltransferase I (CPT I))
  • A acil-carnitina está agora no espaço intermembranar da mitocôndria.
  • Uma carnitina acilcarnitina translocase (CACT) ajuda a mover a acil-carnitina através da membrana interna.
  • O processo inverso acontece dentro da mitocôndria: acil-carnitina → AG acil-CoA + carnitina (enzima: carnitina palmitoiltransferase II (CPT II))

Etapas da oxidação beta

• Oxidação de ácido gordo acil-CoA → trans-delta 2-enoil-CoA (trans- intermediário)
  • Enzima: acil-CoA desidrogenase (3 formas)
    • Cadeia longa
    • Cadeia média
    • Cadeia curta
  • Dinucleótido de adenina flavina (FAD, pela sigla em inglês) → FADH2 (usado para a geração de ATP)
  • Enzima determinante da taxa
• Trans-delta 2-enoil-CoA → L-3-hidroxiacil-CoA
  • Enzima: enoil-CoA hidratase
  • Adiciona H₂O
• Oxidação de L-3-hidroxiacil-CoA → 3-cetoacil-CoA
  • Enzima: hidroxiacil-CoA desidrogenase
  • NAD+ → NADH (usado para a geração de ATP)
• Clivagem de 3-cetoacil-CoA → acil-CoA + acetil-CoA
  • Enzima: tiolase
  • Os produtos são levados para o ciclo do ácido cítrico ou usados para formar corpos cetónicos.
• Líquido: cada palmitoil CoA produz:
  • 2 ATP usado para ativação
  • 7 FADH2 → 10,5 ATP (1,5 ATP por FADH2)
  • 7 NADH → 17,5 ATP (2,5 ATP por NADH)
  • 8 acetil-CoA → 80 ATP (via ciclo do ácido cítrico)
  • Total: 108 ATP (rendimento: 106 ATP)

Oxidação de ácidos gordos insaturados

• A oxidação beta é realizada até que seja atingida uma ligação dupla cis.
• A enoil-CoA isomerase altera a ligação dupla para uma configuração trans.
• A 2,4 dienoil-CoA redutase combina ligações duplas trans e cis numa única ligação dupla trans entre os carbonos 3 e 4.
• A enoil-CoA isomerase move a ligação dupla para os carbonos 2 e 3.
• A oxidação beta prossegue normalmente.

Ácidos gordos de cadeia longa

Para ácidos gordos com > 20 carbonos:

• A oxidação começa nos peroxissomas.
• Usa-se O₂ para produzir H₂O₂ na 1ª etapa.
• Não se gera FADH2
• Uma vez curto o suficiente, o ácido gordo é transferido para a mitocôndria para a oxidação beta.

Ácidos gordos de cadeia ímpar

Ácidos gordos com um número ímpar de carbonos produzem propionil-CoA (3 carbonos).

• Propionil-CoA carboxilase transforma propionil-CoA → metilmalonil-CoA
• A metilmalonil-CoA mutase converte metilmalonil-CoA → succinil-CoA
• Succinil-CoA é um intermediário no ciclo do ácido cítrico.

Cetonas

Síntese

Ocorre:

• Em certos estados fisiológicos, onde o oxaloacetato é desviado para a gluconeogénese:
  • Fome ou jejum
  • Dieta ↓ em carboidratos
  • Exercício extenuante
  • Deficiência de insulina
• Nas mitocôndrias dos hepatócitos

Processo:

• Os ácidos gordos sofrem beta oxidação → NADH, ATP, acetil CoA
• O oxaloacetato é desviado para a gluconeogénese → não pode se combinar com acetil CoA
• A tiolase combina 2 acetil CoA → acetoacetil CoA
• A HMG-CoA sintase combina acetoacetil CoA + acetil CoA → hidroximetilglutaril CoA (HMG-CoA)
• A HMG-CoA liase cliva HMG-CoA → acetil CoA + acetoacetato
• O acetoacetato pode ser:
  • Reduzido pela 3-hidroxibutirato desidrogenase → beta-hidroxibutirato
  • Espontaneamente descarboxilado → acetona

Utilização

• O fígado é incapaz de utilizar os corpos cetónicos → liberta-os no sangue
• Uptake por vários tecidos, incluindo:
  • Músculos
  • Rim
  • Cérebro (em níveis sanguíneos elevados, como nos estados de fome)
• Nesses locais, podem ser oxidados para energia:
  • 3-hidroxibutirato desidrogenase oxida beta-hidroxibutirato → acetoacetato + NADH (NADH pode continuar a produzir ATP)
  • Acetoacetato + succinil CoA → acetoacetil CoA + succinato
  • Tiolase cliva acetoacetil CoA → 2 acetil CoA (pode entrar no ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) para produzir 20 ATP)

Relevância Clínica

• Eicosanoides: estas moléculas sinalizadoras são produzidas pela oxidação do ácido araquidónico, que é derivado do ácido linoleico (um ácido gordo essencial). Existem diferentes famílias de eicosanoides, incluindo prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina, lipoxinas e leucotrienos. As moléculas desempenham papéis vitais nas cascatas de inflamação e coagulação, bem como na adesão plaquetária.
• Cetoacidose diabética (CAD): a ausência de insulina pode aumentar a oxidação beta dos ácidos gordos devido à influência do glucagon. Uma superabundância de acetil-CoA levará à produção de corpos cetónicos, resultando em acidose metabólica. Indivíduos com CAD podem apresentar hálito “frutado”, devido à acumulação de acetona, que é libertada durante a respiração.
• Distúrbios do metabolismo dos ácidos gordos: um grupo de doenças genéticas causadas por interrupções na oxidação beta ou na via de transporte da carnitina. Devido à incapacidade do corpo de degradar os ácidos gorsdos, estas gorduras acumulam-se no fígado e noutros órgãos internos. As apresentações clínicas de cada distúrbio variam, mas comumente incluem hipoglicemia, cardiomiopatia, encefalopatia, convulsões, miopatia e disfunção hepática. O rastreio de recém-nascidos pode detetar estas doenças, e o geralmente faz-se sequenciação de DNA para confirmar o diagnóstico. O tratamento inclui alterações na dieta ou suplementação de substrato.
• Síndrome de Zellweger: um distúrbio congénito raro dos peroxissomas caracterizado pela redução ou ausência de peroxissomas funcionais, que impede o catabolismo de ácidos gordos de cadeia muito longa (AGCML), resultando na sua acumulação nas membranas das células neuronais e em interrupção da função normal. Os sintomas estão presentes desde o nascimento e incluem hipotonia, má alimentação, convulsões e certas características físicas distintas, nomeadamente características faciais e malformações esqueléticas. Não há cura para a síndrome de Zellweger.