Metabolismo dos Corpos Cetónicos

Os Corpos Cetónicos e a Sua Função

• Os 3 tipos principais de cetonas são produzidos no fígado:
  • Acetoacetato
  • Acetona: um produto da descarboxilação do acetoacetato (espontaneamente ou pela ação da acetoacetato descarboxilase)
  • β-hidroxibutirato:
    • O corpo cetónico mais abundante
    • Derivado do acetoacetato pela ação da D-β-hidroxibutirato desidrogenase
• Outras cetonas são sintetizadas a partir do metabolismo dos triglicerídeos (ou seja, β-cetopentanoato, β-hidroxipentanoato).
• Os corpos cetónicos são produzidos durante os períodos em que as células não conseguem utilizar glucose, que inlcuem:
  • Baixa disponibilidade de glucose:
    • Fome/jejum
    • Dietas muito pobres em carboidratos
  • Défice ou resistência à insulina (por exemplo, diabetes mellitus)
• Libertados pelo fígado após o consumo de glicogénio.
• As cetonas têm um cheiro frutado característico.
• Funções:
  • Fonte de energia para o coração, cérebro e músculo durante períodos de baixa disponibilidade de glucose:
    • Convertidas em acetil-CoA nas células alvo, que depois é usada para gerar ATP no ciclo do ácido cítrico
    • O acetoacetato produz 2 GTP e 22 ATP
  • O cérebro depende dos corpos cetónicos como a sua única fonte de energia durante os períodos de jejum porque a barreira hematoencefálica não é permeável aos ácidos gordos.

Cetogénese

A cetogénese é o processo de formação de corpos cetónicos, que ocorre nas mitocôndrias dos hepatócitos.

Regulação

• A insulina (principal regulador) inibe a cetogénese.
  • Inibe a lipólise → ↓ ácidos gordos livres (AGL) disponíveis
  • Inibe a oxidação dos AGL
  • Estimula a lipogénese
  • Estimula a HMG-CoA redutase
• Reguladores adicionais
  • Glucagon (estimulatório)
  • Cortisol
  • Hormonas tiroideias
  • Catecolaminas
  • Etanol
• Durante a inanição, a acetil-coenzima A (CoA) é usada na cetogénese porque os intermediários do ciclo do ácido cítrico não estão prontamente disponíveis.

Síntese

• A tiolase catalisa a combinação de 2 moléculas de acetil-CoA → acetoacetil-CoA
• A HMG-CoA sintase converte o acetoacetil-CoA → β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
  • O HMG-CoA é um ponto de ramificação: pode ser convertido em corpos cetónicos ou em colesterol
  • Enzima limitante tanto para a síntese de corpos cetónicos e de colesterol.
• A HMG-CoA liase quebra o HMG-CoA em acetoacetato (1º corpo cetónico) + acetil-CoA
• O acetoacetato permite formar outros corpos cetónicos:
  • D-β-hidroxibutirato (ácido β-hidroxibutírico) através da ação da β-hidroxibutirato desidrogenase
  • Acetona via descarboxilação não enzimática

Transporte e Utilização

• Os corpos cetónicos são entregues às células como fonte de energia durante o jejum.
• Fontes de energia durante o jejum:
  • Glicogenólise (1º): o glicogénio é metabolizado em glucose → metabolizada em acetil-CoA → entra no ciclo do ácido cítrico.
  • Gluconeogénese: A glucose é sintetizada a partir de fontes não-carbohidratos.
  • Lipólise: os triglicerídeos são degradados em AGL → os AGL sofrem β-oxidação para produzir acetil-CoA, que entra no ciclo do ácido cítrico.
  • Cetogénese: aumenta significativamente quando outros intermediários necessários ao ciclo do ácido cítrico são depletados, e quando o acetil-CoA aumenta devido à oxidação dos AGL.
• O acetoacetato e o β-hidroxibutirato são corpos cetónicos hidrossolúveis que conseguem viajar livremente pelo sangue.
• A acetona não é uma molécula produtiva, sendo expelida pelos pulmões.
• Outros corpos cetónicos são excretados na urina antes de chegarem aos tecidos-alvo e se tornarem energeticamente úteis.
• O acetoacetil-CoA é hidrolisado pela tiolase em 2 moléculas de acetil-CoA, que são utilizadas no ciclo do ácido cítrico.

Relevância Clínica

• Cetoacidose diabética (CAD): a ausência de insulina (ou a resistência significativa à mesma) pode aumentar a β-oxidação dos ácidos gordos devido à influência do glucagon. Esse fenómeno aumenta drasticamente a produção de corpos cetónicos, levando a um estado de cetose. A cetoacidose diabética ocorre quando há uma acumulação prolongada de cetoácidos e de outros ácidos de produção endógena na corrente sanguínea, levando ainda à acidose metabólica de gap aniónico aumentado. A CAD pode causar confusão, respiração de Kussmaul e edema cerebral.
• Cetose: condição observada em casos de jejum prolongado, fome e desnutrição (dietas extremamente pobres em carboidratos), em que as reservas de glicose são esgotadas e a cetogénese aumenta drasticamente.
• HMG-CoA e estatinas: o HMG-CoA é um intermediário tanto da síntese de corpos cetónicos como de colesterol. A enzima HMG-CoA sintase produz HMG-CoA a partir de acetil-CoA e de acetoacetil-CoA. As estatinas são um grupo de fármacos que bloqueia a enzima HMG-CoA redutase, que catalisa a síntese de colesterol no fígado. São habitualmente utilizadas no tratamento de doenças cardiovasculares.