Metabolismo do Colesterol

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O colesterol consiste num lípido importante, utilizado em variadas funções biológicas. Esta molécula pode ser sintetizada a partir da acetil-CoA endógena ou ser obtida a partir dos alimentos, através da sua absorção no trato GI. O colesterol deve ser transportado na corrente sanguínea por lipoproteínas, dado ser lipofílico. Posteriormente é captado pelos hepatócitos ou tecidos periféricos. Nestes locais, o colesterol pode ser armazenado, utilizado como componente das membranas celulares ou como precursor de hormonas esteroides. O organismo humano não é capaz de degradar a estrutura de anel do colesterol, logo, o único mecanismo possível para a sua excreção é através da produção de ácidos biliares.

Última atualização: Jul 25, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Síntese

Transporte e Captação

Síntese

Via do mevalonato

A via de síntese do colesterol sobrepõe-se com a síntese de corpos cetónicos. Esta via inclui as seguintes etapas:

A enzima tiolase catalisa a associação de 2 moléculas de acetil-coenzima A (CoA; precursora) → acetoacetil-CoA
A 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) sintase adiciona outra molécula de acetil-CoA → β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
HMG-CoA redutase → mevalonato:
- Papel imprescindível na síntese do colesterol
- É a única etapa enzimática regulada (inibição por feedback negativo realizada pelo colesterol)
- Funciona como alvo de fármacos que visam baixar os níveis de colesterol (estatinas)
Mevalonato → precursores isoprenoides (por descarboxilação do mevalonato):
- Pirofosfato de isopentenilo (IPP, pela sigla em inglês)
- Pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP, pela sigla em inglês)
O IPP e o DMAPP associam-se → pirofosfato de geranilo (geranilo-PP, pela sigla em inglês)
É adicionado outro IPP → pirofosfato de farnesila (farnesila-PP, pela sigla em inglês)
Ocorre a união entre 2 moléculas de farnesila-PP → esqualeno
Ocorre a modificação do esqualeno → lanosterol (Nota: A acetil-CoA é a única base de construção até este momento.)
Lanosterol → colesterol
- 19 etapas
- É necessária uma grande quantidade de energia

The mevalonate pathway — Síntese de colesterol através da via do mevalonato:
O número de carbonos no interior de cada estrutura química é anotado à esquerda.
RE: retículo endoplasmático
HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A
PP, pela sigla em inglês: pirofosfatase
Imagem por Lecturio.

Advanced lipid metabolism - steroids & bile acid — Síntese de colesterol através da via do mevalonato:
O número de carbonos no interior de cada estrutura química é anotado à esquerda.
RE: retículo endoplasmático
HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A
PP, pela sigla em inglês: pirofosfatase
Imagem por Lecturio.

Importância

O colesterol é um:

Precursor das seguintes substâncias:
- Ácidos biliares
- Hormonas esteroides
- Vitamina D
Componente das membranas celulares

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Steroids and Bile Acids: Mevalonate Pathway I

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Steroids and Bile Acids: Cholesterol Synthesis

Transporte e Captação

Noções básicas de lipoproteínas

Função: transporte de diferentes lípidos entre células-alvo
- Colesterol
- Ácidos gordos
- Triacilglicerol (triglicerídeos)
Composição:
- Triglicerídeos
- Colesterol
- Ésteres de colesterol
- Fosfolípidos
- Proteínas (apoproteínas (apo) A, B, C e E)
Tipos de lipoproteínas (por ordem de densidade):
- Quilomícrons
- VLDL
- IDL
- LDL
- HDL
Densidade das lipoproteínas:
- Os quilomícrons são os menos densos.
  - ↑ Conteúdo de triglicerídeos
  - ↓ Teor de proteínas
- O HDL é o mais denso.
  - ↓ Teor de triglicerídeos
  - ↑ Conteúdo de proteína

Composição das lipoproteínas

**Tabela: Composição das lipoproteínas**
Lipoproteína	Colesterol/ éster de colesterol	Triglicerídeos	Proteínas	Fosfolípidos
Quilomícrons	1%/3%	85%	2%	8%
VLDL	7%/10%	55%	9%	20%
IDL	8%/30%	26%	11%	22%
LDL	10%/35%	10%	20%	20%
HDL	4%/12%	5%	45%	25%

Transporte

Emulsificação do colesterol com sais biliares no intestino → emulsão viaja através da parede intestinal
O colesterol e os triglicerídeos são empacotados como quilomícrons (sintetizados nas células epiteliais intestinais):
- Viajam para a circulação linfática → corrente sanguínea → capilares
- Os quilomícrons perdem parte do seu conteúdo → restos de quilomícrons
  - A apo C ativa a lipoproteína lipase (LPL) → os triglicerídeos são digeridos em ácidos gordos
  - Ocorre mais frequentemente no tecido muscular e adiposo
Os remanescentes de quilomícrons viajam para o fígado → o conteúdo é armazenado
O fígado pode empacotar e libertar na corrente sanguínea estes conteúdos como VLDL:
- Viaja para o tecido periférico
- O VLDL perde parte de seu conteúdo (novamente, via LPL) → convertido em IDL
O IDL pode:
- Viajar para o fígado → degradado
- Ser convertido em LDL na circulação periférica
LDL absorvido por várias células → digerido → libertado colesterol
O HDL produzido pelo fígado:
- Elimina componentes lipídicos, especialmente colesterol, de:
  - Membranas celulares
  - Outras lipoproteínas
- A lecitina:colesterol acetiltransferase (LCAT, pela sigla em inglês) converte colesterol → ésteres de colesterol
- Os ésteres de colesterol são transferidos para outras lipoproteínas → transportados para o fígado para serem:
  - Empacotados com as VLDL
  - Convertidos em ácidos biliares → excretados

Movimento do colesterol por todo o corpo:
O movimento no sangue é destacado a verde.
FFA, pela sigla em inglês: ácido gordo livre
Imagem por Lecturio.

Cholesterol metabolism — Ciclo exógeno de transporte e absorção do colesterol (Chol):
A gordura e o colesterol da dieta são metabolizados no lúmen intestinal para formar micelas e são absorvidos pela parede intestinal. No enterócito, estes lípidos são revestidos por fosfolípidos, semelhantes aos da parede celular. A apolipoproteína (Apo) B-48 é ligada e é necessária para a sua libertação. A partícula passa a designar-se quilomícron, e é secretada nos vasos linfáticos, a partir dos quais entra na circulação sistémica. Os quilomicrons captam a Apo C-II e a Apo E do HDL. A Apo C-II ativa a lipoproteína lipase (LPL), que degrada os triglicerídeos (TGs). A Apo E é utilizada pelos hepatócitos para a absorção de restos de quilomicrons.
Ciclo endógeno de transporte e absorção do colesterol:
O fígado sintetiza lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL, pela sigla em inglês), que contém Apo B-100. Na circulação, a Apo C-II e a Apo E são trocados entre a VLDL e a lipoproteína de alta densidade (HDL, pela sigla em inglês). A apo C-II ativa a LPL, que degrada os TGs. Na circulação, a proteína de transferência de éster de colesteril (CETP, pela sigla em inglês) facilita a troca de TGs e ésteres de colesteril entre a HDL e a VLDL. O remanescente de VLDL designa-se lipoproteína de densidade intermédia (IDL, pela sigla em inglês). É absorvido pelo fígado, onde é degradado ou libertado como LDL. Contém Apo B-100, que se liga ao recetor LDL nos tecidos periféricos e facilita a sua absorção. As HDL são partículas formadas no sangue. Contêm Apo A-I, que é feita por hepatócitos ou células entéricas. A HDL nascente contém apenas apolipoproteínas. Absorve o colesterol dos tecidos não hepáticos (tecidos periféricos). Para reter o colesterol dentro da HDL, a enzima sanguínea lecitina colesterol acetiltransferase (LCAT, pela sigla em inglês) facilita a sua esterificação. A LCAT é sintetizada e secretada pelo fígado. O HDL devolve os ésteres de colesterol ao fígado.
FFA: ácido gordo livre (sigla em inglês)
Imagem por Lecturio.

Captação celular

Mecanismo:

O LDL liga-se ao receptor da superfície celular
Endocitose mediada por clatrina → trás o colesterol para as células
pH baixo nos endossomas-lisossomas → LDL libertado do recetor
O recetor de LDL é reciclado → retorna à superfície da célula
O LDL é decomposto por proteases e lipases.
O colesterol e os esteres de colesterol podem ser:
- Usados para sintese de:
  - Ácidos biliares
  - Esteroides
- Armazenado

Regulação:

Dentro da célula, o colesterol inibe:
- Expressão do recetor de LDL → acentua a ↓ da captação de LDL pela célula
- HMG-CoA redutase → ↓ síntese de colesterol
Enzima proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9, pela sigla em inglês):
- Secretada pelo fígado
- Liga-se aos recetores de LDL → promove a endocitose e a degradação do recetor de LDL

Regulation of cholesterol — Captação celular de LDL e regulação:
Dentro de um hepatócito, o LDL pode ligar-se aos recetores de LDL, permitindo a endocitose. O LDL é libertado do recetor, que retorna à superfície celular. A partícula de LDL é degradada, libertando colesterol. Este colesterol pode regular negativamente a expressão dos recetores de LDL e inibir a síntese de colesterol. Postriormente, pode ser armazenado ou usado (neste caso, convertido em ácidos biliares).
ACAT, pela sigla em inglês: acil colesterol aciltransferase, que converte colesterol em ésteres de colesterol
HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A
Imagem por Lecturio.

Pcsk9 degradation — Captação celular de LDL e regulação:
Dentro de um hepatócito, o LDL pode ligar-se aos recetores de LDL, permitindo a endocitose. O LDL é libertado do recetor, que retorna à superfície celular. A partícula de LDL é degradada, libertando colesterol. Este colesterol pode regular negativamente a expressão dos recetores de LDL e inibir a síntese de colesterol. Postriormente, pode ser armazenado ou usado (neste caso, convertido em ácidos biliares).
ACAT, pela sigla em inglês: acil colesterol aciltransferase, que converte colesterol em ésteres de colesterol
HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A
Imagem por Lecturio.

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Steroids and Bile Acids: Movement of Cholesterol

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Excreção

O corpo não consegue degradar a estrutura do anel de colesterol → este deve ser excretado como ácidos biliares nas fezes
Os ácidos biliares primários (ácido cólico, ácido desoxicólico) são sintetizados a partir do colesterol no fígado:
- 7-alfa-hidroxilase converte colesterol → 7-alfa-hidroxicolesterol
- São necessárias várias etapas para produzir:
  - Ácido cólico
  - Ácido quenodesoxicólico
- Pode posteriormente ser conjugado com:
  - Glicina → ácido glicocólico ou ácido glicoquenocólico
  - Taurina → ácido taurocólico ou ácido tauroquenocólico
Armazenado na vesícula biliar
Secretado no lúmen intestinal → ajuda na digestão e absorção de lípidos
- A maioria é reabsorvida no íleo → regressa ao fígado através do circulação entero-hepática → inibe a síntese de ácidos biliares
- Alguns são modificados por bactérias → ácidos biliares secundários → podem regressar à circulação entero-hepática
- Aproximadamente 5% são excretados nas fezes

Estruturas químicas dos ácidos biliares
Imagem por Lecturio.

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Steroids and Bile Acids: Steroid Hormone Metabolism

Hormonas Esteroides

As hormonas esteróides são compostos lipofílicos sintetizados a partir do colesterol e incluem:
- Progestinas
- Estrogénios
- Androgénios
- Glucocorticoides
- Mineralocorticoides
Sintetizadas pelas glândulas endócrinas:
- Gónadas:
  - Testículos
  - Ovários
- Glândulas suprarrenais
Síntese hormonal:
- 1º passo é a conversão do colesterol → pregnenolona
- A pregnenolona é então convertida → progesterona
- A progesterona é o precursor de outras hormonas.
Funções:
- Maturação dos caracteres sexuais
- Metabolismo
- Inflamação e função imunológica
- Equilíbrio sal/água
- Regulação da pressão arterial

Overview of the steroidogenesis pathways — Visão geral das vias de esteroidogénese:

O colesterol é inicialmente convertido em pregnenolona e depois em progesterona. A partir daí, a via diverge, com muitos potenciais produtos finais, incluindo glicocorticoides, mineralocorticoides, androgénios e estrogénios.
Imagem por Lecturio.

Synthesis pathways of steroid hormones — Visão geral das vias de esteroidogénese:

O colesterol é inicialmente convertido em pregnenolona e depois em progesterona. A partir daí, a via diverge, com muitos potenciais produtos finais, incluindo glicocorticoides, mineralocorticoides, androgénios e estrogénios.
Imagem por Lecturio.

**Tabela: Hormonas esteroides e as suas funções**
Local de síntese	Classe	Hormona primária	Funções
Glândulas suprarrenais	Glucocorticoides	Cortisona	Anti-inflamatório Imunossupressor Regula a resposta ao stress
Glândulas suprarrenais	Mineralocorticoides	Aldosterona	Retenção de sódio/água Excreção de potássio
Gónadas	Progestinas	Progesterona	Estimula o endométrio durante o ciclo menstrual Mantém a gravidez Inibe a lactação durante a gravidez
	Estrogénios	Estradiol	Desenvolvimento sexual, diferenciação e maturação das características sexuais primárias e secundárias
	Androgénios	Testosterona

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Steroid Hormones – Lipids

Relevância Clínica

Estatinas: inibidores competitivos da HMG-CoA redutase no fígado. A inibição resulta na diminuição da formação de colesterol intra-hepatocitário, resultando na regulação positiva dos recetores de LDL e, em última análise, na redução dos níveis séricos de LDL e triglicerídeos. As indicações para prescrição incluem prevenção de doença cardiovascular primária ou secundária em indivíduos com dislipidemia.
Inibidores de PCSK9: anticorpos monoclonais contra a PCSK9, que bloqueiam a ligação desta enzima aos recetores de LDL. Esta ligação previne a degradação dos recetores de LDL, permitindo o aumento da captação celular de LDL e a sua eliminação da corrente sanguínea. Por esse motivo, os inibidores de PCSK9 são prescritos para a hiperlipidemia.
Dislipidemia: frequentemente ocorre como elevação do colesterol plasmático e/ou triglicerídeos. Existem diversas potenciais etiologias, incluindo genética, ingestão alimentar, fármacos e condições médicas (e.g., diabetes, DRC, hipotiroidismo). As consequências podem incluir doença cardiovascular, acidente vascular cerebral, pancreatite e esteatose hepática.
Aterosclerose: forma comum de doença arterial na qual a deposição de lípidos forma uma placa nas paredes dos vasos sanguíneos. A aterosclerose manifesta-se como estenose do vaso e é uma fonte de doença tromboembólica. As manifestações clínicas dependem dos vasos específicos afetados e incluem, principalmente, doença arterial coronariana, doença carotídea e doença vascular periférica.

Referências

Botham KM, Mayes PA. (2018). Cholesterol synthesis, transport, & excretion. Chapter 26 of Rodwell BW, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Weil PA (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 31st ed. McGraw-Hill Education. Retrieved from accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160189958
Chumsri S, Howes T, Bao T, Sabnis G, Brodie A. (2011). Aromatase, aromatase inhibitors, and breast cancer. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 125:13–22. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2011.02.001
Alphonse PA, Jones PJ. (2016). Revisiting human cholesterol synthesis and absorption: the reciprocity paradigm and its key regulators. Lipids 51:519–536. https://doi.org/10.1007/s11745-015-4096-7
Luo J, Yang H, Song BL. (2019). Mechanisms and regulation of cholesterol homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol 21:225–245. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0190-7
Infante RE, Radhakrishnan A. (2017). Continuous transport of a small fraction of plasma membrane cholesterol to endoplasmic reticulum regulates total cellular cholesterol. Elife. https://doi.org/10.7554/eLife.25466
Robinson JG. (2020). Disorders of lipid metabolism. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Goldman-Cecil Medicine, 26th ed. Elsevier.

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