Melanoma

Descrição Geral

Definição

O melanoma é um tumor maligno que surge dos melanócitos, as células produtoras de melanina da epiderme.

Epidemiologia

• 5ª doença maligna mais comum em homens e mulheres nos Estados Unidos
• Idade média ao diagnóstico: 57 anos
• Aumento da incidência em todo o mundo:
  • Em Queensland, Austrália (mais elevada): 72 por 100.000
  • Nos Estados Unidos: 27 por 100.000
• A neoplasia cutânea mais mortal

Etiologia

• Exposição excessiva à radiação ultravioleta A (UVA) e B (UVB):
  • Exposição à luz solar (UVB mais intimamente associada ao melanoma)
  • Mais elevado nas regiões equatoriais (quando ajustado para o tipo de pele), onde o UVB é mais intenso
  • Uso de câmaras de bronzeamento (UVA)
  • ↑ número de queimaduras solares com bolhas = ↑ risco
  • Exposição a psoraleno e radiação UVA como tratamento para a psoríase ou outras doenças da pele
• Papel do protetor solar:
  • Os utilizadores de protetor solar provavelmente terão mais exposição solar do que o público em geral
  • Protetor solar principalmente contra UVB (aumentando o risco de exposição UVA)
• Predisposição genética e características pessoais:
  • História familiar positiva em 5%–10% casos
  • Pele clara, olhos azuis, cabelos louros/ruivos, sardas
  • Presença de > 40 nevos melanocíticos (um marcador para ↑ risco)
  • Síndromes genéticas:
    • Síndrome de múltiplos nevos e melanoma familiar atípica (FAMMM, pela sigla em inglês): uma doença genética autossómica dominante caracterizada pela presença de múltiplos nevos atípicos
    • Xeroderma pigmentosum: uma doença autossómica recessiva causada por um defeito nos mecanismos de reparação do DNA que leva à sensibilidade à luz ultravioleta (ou seja, queimaduras solares graves) e ao desenvolvimento de cancro da pele
• Imunossupressão:
  • Pacientes transplantados
  • Neoplasias malignas hematológicas

Anatomia

• Os melanomas surgem mais frequentemente na pele.
• Superfícies mucosas: cerca de 1% dos casos
  • Região da cabeça e pescoço: cavidades oral, nasal e paranasal
  • Região anorretal
  • Região vulvovaginal
• Olhos:
  • Úvea (95% dos melanomas oculares)
  • Conjuntiva

Fisiopatologia e Classificação

Patogénese

• A maioria dos melanomas surge na epiderme como tumores indolentes de crescimento lento.
• Pode surgir em lesão/nevo precursor preexistente ou de novo (de pele saudável).
• Tipos de nevos considerados precursores do melanoma:
  • Nevo adquirido comum
  • Nevo displásico
  • Nevo congénito
  • Nevo azul celular
• Mutações encontradas com frequência:
  • CDKN2A (mutação específica mais comum no melanoma familiar)
  • BRAF (mais comum no melanoma de disseminação superficial)
  • KIT (mais comum no melanoma lentigo maligno e no melanoma lentiginoso acral)
  • RAS
  • NF1
• Fases de crescimento:
  • Crescimento horizontal (crescimento radial):
    • Ao longo da junção dermo-epidérmica
    • A maioria dos melanomas nesta fase não metastatiza.
    • A microinvasão na derme pode estar presente nesta fase.
  • Crescimento vertical:
    • Claramente invasivo profundamente na derme
    • Associado ao potencial metastático

Tipos morfológicos

Principais tipos:

Variantes incomuns:

• Melanoma amelanótico:
  • Consiste em melanócitos pouco diferenciados/indiferenciados
  • Apresenta-se com lesões planas ou elevadas com coloração ligeira (rosa/vermelha)
  • Confundido com lesões benignas (por exemplo, nevo melanocítico), levando a atraso no diagnóstico (pior prognóstico)
• Melanoma Spitzoide:
  • Assemelha-se a tumores de Spitz
  • Lesões em crescimento: pápulas/nódulos que podem apresentar coloração vermelha, castanha, preta ou azul
• Melanoma desmoplásico: placas ou nódulos pálidos, raros e de crescimento lento que se assemelham a uma cicatriz
• Melanoma sintetizador de pigmentos (melanocitoma):
  • Tipo indolente de nódulos preto-azulados
  • Baixo risco de metástase

Classificação

Profundidade de Breslow:

• Um método padronizado de medição de profundidade de melanoma
• Utilização de um micrómetro óptico acoplado ao microscópio para medir desde o topo da camada granular epidérmica até a invasão tumoral mais profunda
• Utilizado na 8ª edição do sistema de estadiamento tumoral da American Joint Committee on Cancer (mas a espessura tumoral foi registrada com precisão de 0,1 mm em vez dos 0,01 mm originais)

Apresentação Clínica

Melanomas cutâneos (mais comuns)

• A maioria apresenta-se com nova lesão de pele (de novo):
  • Lesão pigmentada suspeita
  • Pode haver prurido ou hemorragia.
• Um nevo preexistente:
  • Alteração da forma, do tamanho ou da cor
  • Sinal de “patinho feio”: 1 sinal de aparência diferente entre outros sinais que são predominantemente de morfologia semelhante

Outros melanomas

• Subungueal:
  • Faixa de unha castanha ou preta
  • Com ou sem distrofia ungueal
  • Extensão do pigmento na prega ungueal
  • Afeta mais frequentemente o hálux e o polegar
• Oculares:
  • Podem ser assintomáticos
  • Alteração na forma da pupila
  • Mancha pigmentada na íris
  • Alterações de visão
• Anal: sinais e sintomas semelhantes a outras neoplasias anais

Diagnóstico

História clínica

• Exposição solar (ocupacional ou recreativa)
• História familiar
• História pregressa de melanomas

Exame objetivo

• Exame de pele regular: deve ser completo e abrangente (corpo inteiro) e feito sob iluminação ideal
• Técnicas auxiliares:
  • Dermatoscopia
  • Microscopia confocal de refletância (permite a visualização das células da epiderme e da derme papilar)
  • Diagnóstico assistido por computador
• Critérios ABCDE:
  • Desenvolvidos para diferenciar lesões melanocíticas benignas de melanomas
  • É necessário fazer avaliação adicional se a lesão cumprir ≥ 1 dos seguintes critérios:
    • A (assimetria): forma assimétrica
    • B (bordo): bordo irregular/indefinido
    • C (cor): pigmentação variável ou distribuída irregularmente
    • D (diâmetro): > 6 milímetros
    • E (evolução): alteração do tamanho, da forma ou da cor; nevo excecional diferente de outros nevos

Biópsia

• Biópsia excisional de espessura total (gold standard):
  • Excisão completa da lesão com margem de 1 a 3 mm de pele normal
  • Diagnóstico histopatológico baseado numa combinação de características, incluindo:
    • Melanócitos atípicos com núcleos grandes, nucléolos proeminentes
    • Assimetria arquitetónica
    • Circunscrição deficiente (células no bordo observadas como únicas, pequenas em vez de nidificadas)
    • As células epidérmicas e dérmicas inferiores variam em tamanho e forma.
  • Imuno-histoquímica (por exemplo, proteínas S-100, Sox10 expressas por quase todos os melanomas)
  • Fornece informações sobre o estadio de Breslow e o estado da ulceração (ambos necessários para estadiamento e estabelecimento do prognóstico)
• Biópsia incisional:
  • Para lesões grandes
  • Se a lesão estiver numa área difícil ou esteticamente sensível (por exemplo, facial, subungueal)

Estudos complementares

Os estudos adjuvantes são usados para avaliação de doença metastática.

• Análises laboratoriais:
  • Hemograma
  • Perfil hepático
  • LDH
• Imagiologia:
  • Radiografia de tórax: para metástases pulmonares
  • Ecografia: para linfadenopatia
  • TC ou PET: para metástases à distância

Estadiamento

Tratamento e Prognóstico

Tratamento cirúrgico

Excisão local alargada:

• Base do tratamento
• As margens recomendadas dependem da espessura da lesão.
• Pode ser necessário fazer um enxerto de pele para encerramento dependendo do tamanho e da localização.
• Para melanoma acral/subungueal, pode ser necessário amputação digital.

Cirurgia micrográfica de Mohs:

• Técnica especializada na remoção de neoplasias cutâneas localmente invasivas
• Controverso no melanoma (pois não há ensaios clínicos comparando-a à excisão local alargada)
• Usada para o melanoma in situ e para o lentigo maligno da cabeça e pescoço
• Não para melanoma invasivo

Procedimentos adicionais

Biópsia de gânglio sentinela (BGS):

• Gânglio sentinela (GS): primeiro gânglio de drenagem no sistema linfático do tumor
• Realizado em gânglios clinicamente negativos (para detetar metástase oculta) em:
  • Lesões > 0,8 mm de espessura
  • Lesões de qualquer espessura com ulceração

Disseção de gânglios regionais:

• A disseção ganglionar completa (DGC) (naqueles com BGS positiva), proporcionou uma redução da recorrência ganglionar regional.
• No entanto, não houve diferença na sobrevida na DGC versus observação.

Metastectomia cirúrgica:

• Pode ser feita nas metástases distantes isoladas
• Às vezes realizada após boa resposta inicial à terapia adjuvante

Terapias adjuvantes para o melanoma avançado

• Geralmente não estão recomendadas para estadios IIC e inferior
• Para doença em estadio III (envolvimento ganglionar) e estadio IV (doença metastática)
• Opções:
  • Imunoterapia (combinação de):
    • Nivolumab ou pembrolizumab (anticorpo anti-morte celular programada)
    • Ipilimumab (anticorpo monoclonal para antigénio 4 associado a linfócitos T citotóxicos)
  • Terapia dirigida:
    • Para mutação BRAF V600E/K: combinação de vemurafenib (inibidores de cinase de BRAF) com cobimetinib (inibidor de MEK)
    • Outra opção para a mutação BRAF V600E/K: dabrafenib + trametinib, encorafenib + binimetinib
    • Para a mutação KIT: imatinib (inibidor de tirosina cinase)
  • Terapia citotóxica:
    • Não é muito eficaz e não melhora a sobrevida global
    • Limitada a pacientes para os quais foram esgotadas outras opções
  • Radioterapia:
    • Principalmente para paliação na doença localmente avançada
    • A radiocirurgia estereotáxica tem um papel nas metástases cerebrais.

Prognóstico

Fatores prognósticos negativos:

• Fatores relacionados com o paciente:
  • Idade avançada
  • Homens
• Fatores relacionados com a lesão:
  • Estadio tumoral avançado: espessura do tumor, ulceração, envolvimento ganglionar e presença de metástases à distância
  • ↑ Taxa mitótica
  • Melanoma nodular

Taxa de sobrevida a 5 anos:

• Estadio I: > 90%
• Estadio II: 45%–77%
• Estadio III: 27%–70%
• Estadio IV: < 20%

Diagnóstico Diferencial

• Nevo atípico: uma neoplasia melanocítica benigna que mimetiza o melanoma na aparência, pois pode ser assimétrico e > 6 mm com variação de cor. Assim, é necessário fazer-se biópsia para excluir melanoma.
• Queratose seborreica: uma neoplasia benigna que consiste em queratinócitos imaturos que ocorre frequentemente em idosos. A queratose seborreica geralmente apresenta-se como uma lesão cutânea escura, redonda, exofítica e bem demarcada.
• Dermatofibroma: proliferação benigna de fibroblastos dérmicos que se apresenta como um nódulo firme, endurecido e móvel, medindo cerca de 0,5 a 1 cm. Além disso, aparece uma depressão semelhante a uma covinha na pele sobrejacente, como um sinal de “casa de botão”, após a compressão lateral.
• Outras neoplasias malignas da pele: carcinomas espinocelulares ou basocelulares geralmente apresentam-se como lesões elevadas eritematosas, escamosas ou ulceradas. As doenças malignas podem assemelhar-se a melanomas amelanóticos. O diagnóstico é estabelecido por biópsia.