Meduloblastoma

Descrição Geral

Definição

O meduloblastoma é um tumor neuroectodérmico primitivo altamente maligno que surge na fossa posterior na idade pediátrica. É um tumor embrionário, proveniente de células progenitoras neuronais e que geralmente tem um mau prognóstico.

Classificação dos tumores do sistema nervoso

Epidemiologia

• Incidência:
  • Cerca de 2 por 100.000 habitantes nos Estados Unidos
  • Aproximadamente 500 crianças por ano nos Estados Unidos.
  • Tumor cerebral maligno mais frequentemente diagnosticado em idade pediátrica.
  • Cerca de 10%–20% de todos os tumores primários do SNC em crianças ≤ 18 anos
• Idade:
  • O pico de incidência é entre os 5 e os 9 anos.
  • 70%–80% dos doentes são diagnosticados antes dos 20 anos.
  • A doença é extremamente rara em pessoas com mais de 30 anos.
• Sexo: 1,5x mais prevalente no sexo masculino
• Raça: há uma maior incidência em caucasianos do que em melanodérmicos (80% são caucasianos)

Classificação

A OMS desenvolveu classificações genéticas e histológicas para classificação de meduloblastomas.

• Meduloblastomas geneticamente definidos:
  • Via de sinaliazação Wnt/Wingless (WNT)- ativada
  • Sonic hedgehog (SHH) ativado:
    • SHH ativado e TP53 mutante
    • SHH ativado e TP53 tipo selvagem
  • Não-Wnt/não-SHH:
    • Grupo 3: caracterizado pela amplificação do oncogene MYC
    • Grupo 4: caracterizado pela amplificação de oncogenes MYCN e kinase 6 dependente de ciclina (CDK6)
• Meduloblastomas definidos histologicamente:
  • Meduloblastoma clássico
  • Meduloblastoma desmoplástico/nodular
  • Meduloblastoma com extensa nodularidade
  • Meduloblastoma de grandes células/anaplásico
• Meduloblastoma não especificado

Etiologia e fisiopatologia

• A maioria dos casos são esporádicos.
• A maioria dos casos surgem na fossa posterior.
• Metastiza do SNC para o osso
• As mutações genéticas envolvidas na classificação da OMS são:
  • Wnt: uma família de oncoproteínas de sinalização envolvidas nas decisões de patterning durante o desenvolvimento embrionário
  • SHH: estimula a proliferação dos progenitores das células granulares no cérebro
  • Proteína tumoral 53(p53): supressor tumoral
  • MYC: oncogene que codifica uma proteína nuclear multifuncional envolvida na regulação do crescimento celular, divisão celular, apoptose e metabolismo.
• Cerca de 5%–6% dos doentes têm algum síndrome de predisposição familiar para o cancro, incluindo:
  • Polipose adenomatosa familiar (PAF): causada pela inativação de mutações no gene APC (que faz parte da via de sinalização do Wnt)
  • Síndrome dos basaliomas nevoides múltiplos (NBCCS): causado por mutações na linha germinal do gene PTCH1 (envolvido na sinalização de SHH)
  • Síndrome de Li-Fraumeni: resulta de mutações na p53
  • Outras mutações na linha germinativa, incluindo:
    • BRCA2
    • PALB2
    • GPR161

Apresentação Clínica

Os meduloblastomas surgem normalmente no cerebelo e, assim sendo, frequentemente os doentes apresentam sintomas cerebelares e, visto que a complicação mais comum do meduloblastoma é a hidrocefalia, sinais de aumento da pressão intracraniana (PIC).

• Sinais e sintomas cerebelares:
  • Tumores cerebelares da linha média:
    • Ataxia da marcha: marcha de base ampla e/ou dificuldade com a marcha na posição pé-ante-pé
    • Ataxia truncal
    • Tremor involuntário da cabeça
    • Nistagmo
  • Tumores cerebelares laterais: falta de coordenação nos membros
    • Dismetria ao colocar o dedo no nariz
    • Tremor intencional
    • Dificuldades ao colocar o calcanhar no joelho
• Sinais e sintomas de ↑ PIC:
  • Dores de cabeça noturnas ou matinais
  • Náuseas e vómitos intensos
  • Alteração do estado mental
  • Papiledema
• O envolvimento do tronco encefálico pode levar a défices nos pares cranianos:
  • Diplopia
  • Perda de audição
  • Fraqueza facial
  • Inclinação da cabeça
• As tonturas ou a visão dupla podem resultar do envolvimento do cerebelo, tronco encefálico ou pares cranianos.
• Disseminação para as leptomeninges pode resultar:
  • Compressão da medula espinhal → paraplegia
  • Compressão da raiz do nervo → radiculopatia

Diagnóstico

Imagiologia

A ressonância magnética é o exame de imagem de escolha. Visto que 20%–25% dos doentes têm envolvimento espinhal ao momento do diagnóstico, está recomendada a realização de RM cerebral e da medula espinhal. Os achados incluem:

• Massa cerebelar na linha média ou paramediana que realça com contraste.
• As lesões frequentemente comprimem o 4º ventrículo → o que pode levar a hidrocefalia
• Áreas de necrose, hemorragia ou alterações quísticas podem estar presentes.
• Podem apresentar um realce nodular ou linear na medula espinhal:
  • Conhecida como disseminação leptomeníngea
  • Pode atingir a cauda equina num fenómeno conhecido como “metástases em gota”
• No caso da realização da ressonância magnética estar contraindicada, a TAC pode ser realizada embora tenha uma menor sensibilidade.

Análise do fluido cerebroespinhal

A análise do fluido cerebroespinhal é importante na avaliação da presença metástases, pois cerca de ⅓ dos meduloblastomas metastizam através do LCR. Esses meduloblastomas mostram:

• Células neoplásicas no exame citológico
• Elevados níveis proteicos e pleocitose moderada (achados não específicos)
• ↑ Risco de recaída e pior prognóstico
• Nota: A maioria dos doentes apresenta ↑ PIC e/ou hidrocefalia, pelo que a punção lombar deve ser adiada até à recessão cirúrgica para evitar a herniação cerebral.

Histopatologia

O diagnóstico requer confirmação histopatológica no momento da ressecção cirúrgica.

• Características macroscópicas:
  • Tumores bem circunscritos, cinzentos, macios e friáveis
  • Normalmente têm algum grau de necrose associado
• Características microscópicas:
  • Tumores altamente celulares de coloração escura
  • Células pequenas com um citoplasma pequeno
  • Núcleos ovais ou redondos, hipercromáticos, alongados ou em forma de lua crescente.
  • Frequentemente alto índice mitótico
  • Rosetas de Homer Wright podem ser encontradas em cerca de 40% dos doentes.
• Marcadores expressos ao exame histopatológico:
  • Sinaptofisina
  • Enolase específica de neurónios
  • Nestina (um marcador de células neuroepiteliais primitivas)
  • Coloração com beta-catenina nuclear: está presente na maioria dos tumores da via Wnt
  • Mutações no p53

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

O tratamento preferencial inclui uma combinação de ressecção cirúrgica, quimioterapia e radioterapia.

• Objetivos do tratamento:
  • Remoção da lesão
  • Aliviar ↑ PIC
  • Prevenir a recorrência
• Cirurgia tumoral com a ressecção máxima possível
• Quimioterapia sistémica
• Radioterapia crânio-espinhal (RT):
  • Altas doses de radiação estão associadas a um melhor controlo tumoral.
  • A radioterapia crânio-espinhal em crianças pode levar a:
    • Défices neurocognitivos significativos
    • Perda de audição
    • Anomalias de crescimento
    • Hipotiroidismo
    • Insuficiência adrenal
    • Hipogonadismo e infertilidade
  • A RT deve ser evitada ou administrada em doses mais baixas em bebés/crianças muito pequenas.
• Para doenças de alto risco (doenças metastáticas, não ressecáveis ou recorrentes):
  • A terapia ideal é desconhecida.
  • Os doentes devem ser incluídos em estudos clínicos, se possível.

Prognóstico

• Taxa de sobrevivência em crianças:
  • Com terapia combinada, cerca de 75% das crianças diagnosticadas com meduloblastoma sobrevivem até à idade adulta.
  • 5 anos de sobrevivência:
    • Crianças diagnosticadas antes dos 3 anos: 40%–50%
    • Se a doença for disseminada no momento do diagnóstico: 15%–30%.
• Taxa de sobrevivência em adultos:
  • Taxa de sobrevivência de 5 anos: 65%
  • Taxa de sobrevivência de 10 anos: 52%
• Os tumores de Wnt estão associados a um excelente prognóstico.
• Fatores associados a um mau prognóstico:
  • Crianças mais novas (< 3 anos)
  • Doença disseminada ou metastática ao diagnóstico
  • Tumor residual após a intervenção
  • Histologia de células grandes ou anaplásica
  • Tumores não-Wnt/não-SHH dos grupos 3 e 4
• Em cerca 80% dos sobreviventes, há morbilidades associadas ao tratamento, especialmente relacionadas com o uso da radioterapia crânio-espinhal.

Diagnóstico Diferencial

Os seguintes tumores de fossa posterior fazem diagnostico diferencial com o meduloblastoma:

• Astrocitoma pilocítico: o 2º tumor cerebral mais frequente em crianças. A ressonância magnética ajuda na distinção do astrocitoma pilocítico de outros tumores. Um astrocitoma pilocítico é geralmente quístico com um nódulo mural ou tem necrose central com uma borda espessa de tecido de sustentação. Em contraste, e se presentes, os quistos dos meduloblastomas têm menores dimensões.
• Ependimoma: tumor que surgem das células ependimárias do sistema ventricular, tipicamente na base do 4º ventrículo. Os tumores são normalmente intracranianos nas crianças e na medula espinhal nos adultos. Os ependimomas estendem-se mais frequentemente através dos forames de Luschka e de Magendie o que não é frequente no meduloblastoma. A ressonância magnética é o exame de imagem de escolha, mas é necessário um exame histopatológico para confirmação do diagnóstico. O tratamento dos ependimomas intracranianos assenta na ressecção cirúrgica e radioterapia adjuvante e/ou quimioterapia (em função da idade)
• Tumor teratóide rabdóide atípico. (ATRT): tumor primário do SNC, raro e agressivo, que surge de células embrionárias e que se pode assemelhar a um meduloblastoma na RM. Os tumores teratóides rabdóides atípicos podem surgir em qualquer parte do SNC, mas nas crianças com < 3 anos normalmente localizam-se no cerebelo. Estes tumores contêm células neuroepiteliais, rabdoides, epiteliais e mesenquimais. Em comparação com os meduloblastomas, os ATRTs envolvem mais frequentemente os hemisférios laterais ou o ângulo cerebelopontino e os estes tumores contêm áreas hemorrágicas.