Medicação para a Asma

Descrição Geral

• A asma é uma doença pulmonar caracterizada por:
  • Hiperreatividade das vias aéreas (devido à libertação de mediadores, por exemplo, histamina)
  • Obstrução variável das vias aéreas (devido a broncoconstrição e inflamação)
  • Inflamação das vias aéreas (devido ao recrutamento de células inflamatórias)
• Objetivos no tratamento da asma:
  • Prevenir/reverter a broncoconstrição:
    • β-agonistas (por exemplo, albuterol)
    • Metilxantinas (por exemplo, teofilina)
    • Antagonistas muscarínicos (por exemplo, ipratrópio)
  • Prevenir a desgranulação de mastócitos:
    • Anticorpos monoclonais anti-IgE (imunoglobulina E) (por exemplo, omalizumab)
    • Cromones ou cromoglicatos (por exemplo, cromolina)
  • Prevenir a libertação de mediadores inflamatórios:
    • Corticosteroides
    • Antileucotrienos (por exemplo, montelucaste, zafirlucaste, zileuton)
    • Anticorpos (por exemplo, mepolizumab)

Broncodilatadores: β2-Agonistas

Tipos e administração

• SABA:
  • Albuterol (inalação, oral)
  • Levalbuterol (inalação)
  • Terbutalina (oral, intravenoso (IV))
• LABA:
  • Salmeterol (inalação)
  • Formoterol (inalação)
  • Vilanterol (inalação)

Mecanismo de ação e efeitos

• O fármaco liga-se ao recetor adrenérgico β-2.
• Efeito: estimula o aumento do cAMP em células musculares lisas → relaxamento muscular suave → dilatação dos bronquíolos
• SABA: duração de 4–6 horas e início dentro de 5 minutos
• LABA: duração de até 12 horas

Usos clínicos

• SABA:
  • Broncodilatador de ação rápida, utilizado no agravamento da asma aguda
  • Forma oral não recomendada no agravamento agudo (início de ação mais longo, broncodilatação menos eficaz)
• LABA:
  • Usado apenas com corticosteroides inalatórios, não como monoterapia.
  • Combinação de CS e LABA (dose baixa de CS-formoterol inalatório): pode ser usado como aliviador de sintomas agudos (“Global Initiative” for “Asthma guidelines”)
  • Usado para a broncoconstrição induzida por exercício e prevenção de sintomas noturnos.

Efeitos adversos

• Tremores do músculo esquelético medíados por β2 (efeito colateral mais comum)
• Outros efeitos:
  • Taquicardia (estimulação dos recetores β cardíacos)
  • Hiperglicemia
  • Hipocaliemia

Precauções

• Usar com precaução em doença cardiovascular (arritmia, insuficiência cardíaca, doença arterial coronária).
• Pode aumentar a glicose em diabéticos
• Pode elevar a pressão intraocular no glaucoma

Broncodilatadores: Antagonistas Muscarínicos

Tipos e administração

• SAMA: brometo de ipratrópio (inalação)
• LAMA: brometo de tiotrópio (inalação)

Mecanismo de ação e efeitos

• Bloqueio competitivo dos recetores muscarínicos, prevenindo assim a broncoconstrição induzida pelo sistema vagal
• ↓ guanosina monofosfato cíclica (cGMP) → ↓ contração muscular lisa e ↓ secreção de muco
• Sem efeito anti-inflamatório

Usos clínicos

• Menos eficaz que os agonistas β2 para exacerbação aguda, mas com benefício aditivo
• Tratamento de manutenção a longo prazo em crianças > 6 anos de idade e adultos com asma sintomática grave não controlada com CS inalatórios
• Também utilizado em doenças pulmonares obstrutivas crónicas.

Efeitos adversos

• Poucos efeitos sistémicos devido à má absorção para a circulação
• Pequenos efeitos semelhantes aos da atropina com doses elevadas

Precauções

• Usar com precaução em pacientes com glaucoma de ângulo fechado (pode aumentar a pressão intraocular).
• Obstrução do colo vesical/hiperplasia da próstata (pode causar retenção urinária)

Broncodilatadores: Metilxantinas

Tipos e administração

• Teofilina (oral, IV)
• A teobromina (encontrada no cacau) e a cafeína (encontrada no café) também são metilxantinas.

Mecanismo de ação e efeitos

• Bloqueio dos recetores da adenosina (que provoca contração do músculo liso e libertação de histamina)
• Inibição da fosfodiesterase (que degrada a adenosina monofosfato cíclica (cAMP)) → relaxamento do músculo liso
• Em geral, resulta em broncodilatação e redução da inflamação

Usos clínicos

• Alternativa não preferencial para a asma que não é controlada com CS inalatórios
• Diminui agravamentos; tem efeito semelhante ao do aumento da dose de CS inalatórios
• Ação anti-inflamatória modesta
• A janela terapêutica estreita e a concentração sérica devem ser monitorizadas regularmente.
• Apesar das desvantagens, a teofilina é utilizada em alguns países devido ao seu baixo custo.

Efeitos adversos

• Sintomas gastrintestinais (náuseas, vómitos), tremores, cefaleias
• Doses tóxicas: hipotensão, arritmias cardíacas, convulsões e possivelmente morte.

Precauções

• Uso limitado devido a efeitos colaterais significativos e toxicidade com risco de vida
• Usar com precaução em pacientes com convulsões, arritmias cardíacas, deficiência hepática, úlcera péptica e hipertireoidismo.

Corticosteroides

Tipos e administração

• Corticosteroides inalatórios (CSI): beclometasona, budesonida, fluticasona, mometasona, triamcinolona
• Corticosteroides sistémicos:
  • CS orais: prednisona, prednisolona
  • CS IV: hidrocortisona, metilprednisolona

Mecanismo de ação e efeitos

• Bloqueia a libertação de ácido araquidónico (por inibição da fosfolipase A2), interrompendo, consequentemente, a libertação de mediadores inflamatórios
• Efeitos:
  • ↓ hiperreatividade das vias aéreas
  • ↓ edema da mucosa das vias aéreas
  • ↓ permeabilidade capilar
  • ↓ libertação de leucotrienos

Usos clínicos

• CSI: geralmente, o agente anti-inflamatório mais eficaz para o tratamento da asma
• Fármaco de escolha para o controlo a longo prazo de asma persistente
• Tratamento de CS orais de curto prazo (< 7 dias) de agravamentos graves agudos
• É necessária uma diminuição gradual da dose se CS orais > 2 semanas

Efeitos adversos

• CSI
  • Menos graves e em menor número do que CS sistémicos
  • Efeitos locais:
    • Disfonia: menos comum com dispositivos que produzem partículas de tamanho menor
    • Candidíase: pode ser evitado por um espaçador de grande volume com inaladores de dose calibrada (IDC); também ajuda lavar a orofaringe e o espaçador após a inalação
  • Muito menos comum:
    • Diminuição da velocidade de crescimento em crianças (controverso, uma vez que também está associado à própria asma; são necessários mais estudos)
    • Depressão da função suprarrenal
    • Cataratas
• Efeitos secundários de CS sistémicos: depressão suprarrenal, aumento de peso, diabetes, hipertensão, imunossupressão, osteoporose e depressão

Agentes Antileucotrienos

Tipos e administração

• Antagonistas dos recetores de leucotrienos (LTRA): zafirlucaste, montelucaste (oral)
• Inibidor da 5-lipoxigenase: zileuton (oral)

Mecanismo de ação e efeitos

• Zileuton: inibição seletiva da 5-lipoxigenase (evitando assim a conversão do ácido araquidónico em leucotrienos)
• Zafirlucaste e montelucaste: inibem os recetores leucotrieno (LT)-D4 e os recetores LTE4
• Efeitos (ao ter os leucotrienos como alvo):
  • ↓ contração do músculo liso das vias aéreas
  • ↓ permeabilidade vascular e secreção de muco
  • Redução da ativação de células inflamatórias

Usos clínicos

• Broncoespasmo induzido pelo exercício físico
• Asma ligeira persistente + rinite alérgica
• Asma e doença respiratória agravada por aspirina
• Benefício aditivo para a asma persistente moderada a grave
• Considerado em pacientes com dificuldades técnicas com o inalador (por exemplo, crianças) ou na adesão

Efeitos adversos

• Comuns: dores de cabeça, fadiga, dispepsia
• Efeitos adversos neuropsiquiátricos: alterações comportamentais e de humor (especialmente o montelucaste)
• Zafirlucaste e zileuton:
  • Potencialmente hepatotóxico, o que requer monitorização de teste de função hepática
  • Interações com outros fármacos (incluindo o aumento do efeito da varfarina)
• A poliangeíte granulomatosa eosinofílica pode-se desenvolver quando são administrados antileucotrienos a pacientes com asma dependente de esteroides.

Precauções

• Zafirlucaste e zileuton:
  • Contraindicado em doença/deficiência hepática
  • Vigiar mudanças de humor e comportamento
• Montelucaste:
  • Vigiar mudanças de humor e comportamento
  • Contém fenilalanina (não recomendado para pacientes com fenilcetonúria)

Estabilizadores de Mastócitos (Cromonas)

Tipos e administração

• Cromolina (nebulização)
• Nedocromil (não está disponível para o tratamento de asma nos Estados Unidos)

Mecanismo de ação e efeitos

• Previne a desgranulação de mastócitos, evitando assim a inflamação local
• Previne efeitos inflamatórios precoces e tardios

Usos clínicos

• Para a prevenção do broncoespasmo induzido pelo exercício
• Terapia alternativa de manutenção da asma a longo prazo
• Menos eficaz e mais caro que CS
• Raramente utilizado (inalador de dose calibrada não disponível nos Estados Unidos)

Efeitos adversos

• Irritação da garganta
• Sem toxicidade significativa devido a uma absorção sistémica mínima

Anticorpos: Anti-IgE

Tipo(s) e administração

Omalizumab (subcutâneo)

Mecanismo de ação e efeitos

• Anticorpo monoclonal que se liga a IgE circulante
• A IgE tem um papel central na broncoconstrição imediata e na entrada de células inflamatórias.

Uso clínico

• Para a asma persistentemente descontrolada apesar das altas doses de CSI e ≥ 1 outro(s) controlador(es)
• Para pacientes com:
  • ≥ 6 anos de idade
  • Um nível elevado de IgE (30–700 IU/mL)
  • Teste cutâneo de alergia positivo ou teste de IgE específico para um alergénio perene
• Reduz a necessidade de CS

Efeitos adversos

• Urticária, reação no local da injeção
• Cefaleias

Precauções

• A anafilaxia/reação de hipersensibilidade severa é uma contraindicação.
• Monitorização de infeções parasitárias (helmintas).
• Foram reportados eventos cerebrovasculares.

Anticorpos:Anti-IL-5 e Anti-recetor-IL-5

Tipos e administração

• Mepolizumab (subcutâneo)
• Reslizumab (intravenoso)
• Benralizumab (subcutâneo)

Mecanismo de ação e efeitos

• IL-5 é uma citocina pró-eosinófila que contribui para a inflamação eosinófila.
• Mepolizumab, reslizumab: anticorpo monoclonal para IL-5
• Benralizumab: anticorpo monoclonal citotóxico contra o recetor IL-5 alfa

Uso clínico

• Para asma eosinófila grave
• Mepolizumab:
  • Para contagem de eosinófilos no sangue ≥ 150 células/μL
  • Idade do paciente: > 12 anos
• Reslizumab:
  • Para contagens de eosinófilos no sangue ≥ 400 células/μL
  • Idade do paciente: > 18 anos
• Benralizumab:
  • Para contagem de eosinófilos no sangue ≥ 150 células/μL
  • Idade do paciente: > 12 anos

Efeitos adversos

• Mepolizumab: herpes zoster (pode-se dar a vacina contra a varicela ≥ 1 mês antes)
• Reslizumab: dor orofaríngea
• Benralizumab: dor de cabeça, faringite

Precauções

• A anafilaxia/reação de hipersensibilidade severa é uma contraindicação.
• A infeção por helmintas precisa de ser tratada antes do início.

Anticorpos: Recetor Anti-IL-4

Tipos e administração

• Dupilumab (subcutâneo)

Mecanismo de ação e efeitos

• Bloqueia o recetor de IL-4
• Através do bloqueio do recetor, a IL-4 e a IL-13 com outras citocinas são inibidas.

Uso clínico

• Para asma eosinófila grave ou asma por esteroides orais
• Asma mal controlada com contagem de eosinófilos ≥ 150 células/μL
• Idade do paciente: > 12 anos
• Outros usos: dermatite atópica, rinossinusite com polipose nasal

Efeitos adversos

• Reação no local da injeção
• Eosinofilia transitória

Precauções

• A anafilaxia/reação de hipersensibilidade severa é uma contraindicação.
• Monitorizar para eosinofilia e vasculite.
• Pode causar agravamento dos sintomas oculares (conjuntivite e ceratite)
• A infeção por helmintas precisa de ser tratada antes do início.

Relevância Clínica

Os medicamentos para a asma também são utilizados para as seguintes patologias:

• Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC): uma doença crónica comum das vias aéreas caracterizada pela limitação do fluxo de ar. A inflamação obstrutiva é observada nas pequenas vias aéreas, parênquima pulmonar e vasculatura pulmonar. Os pacientes apresentam geralmente dispneia e tosse crónica. Broncodilatadores e corticosteroides fazem parte do regime de tratamento da DPOC.
• Poliangeíte granulomatosa eosinofílica (EGPA pela sigla em inglês): vasculite caracterizada por granulomas necrosantes, eosinofilia e infiltração de eosinófilos no tecido. A vasculite afeta as artérias de pequeno e médio calibre. Vários órgãos podem ser afetados, incluindo o sistema pulmonar, renal, gastrointestinal, cardiovascular e nervoso. Entre os tratamentos está o mepolizumab.
• Rinite alérgica: uma patologia caracterizada por rinorreia, espirros e comichão no nariz, nos olhos e no palato. Os alergénios desencadeiam uma resposta nasal alérgica onde os mastócitos nasais libertam histamina e outros mediadores. Normalmente são prescritos sprays nasais de corticosteroides. Outras terapias menos usadas disponíveis incluem spray nasal de cromolina, spray nasal de ipratrópio e montelucaste.