Lúpus Eritematoso Sistémico

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Prevalência nos Estados Unidos:
  • Geral: 20-150 por 100.000
  • Sexo feminino: 100-400 por 100.000
  • Lúpus eritematoso sistémico (LES) pediátrico: aproximadamente 2,5 por 100.000
• Mais prevalente em indivíduos de ascendência afroamericana ou asiática
• Mais comum em áreas urbanas
• 10 vezes mais comum no sexo feminino do que no sexo masculino (no lúpus induzido por fármacos não há preferência de género)
• Idade pico do início da sintomatologia:
  • Adultos: 18-55 anos
  • Crianças: 9-5 anos

Etiologia

• A etiologia exata é desconhecida.
• Fatores predisponentes:
  • Genética:
    • HLA-DR2
    • HLA-DR3
    • Alterações congénitas dos fatores do complemento C1q, C2 e C4
  • Hormonal:
    • Aumento dos níveis de estrogénio (e.g., contracetivos orais, terapêutica de substituição hormonal)
    • Diminuição dos níveis de testosterona
    • Hiperprolactinemia
    • Alterações da tiroide
  • Ambiental:
    • Tabagismo
    • Exposição ao vírus EBV
    • Exposição à luz ultravioleta (UV)
    • Exposição à sílica
  • Induzido por fármacos

Fisiopatologia

O mecanismo etiológico exato é desconhecido. É provável que os doentes tenham uma predisposição genética que lhes confere autorreatividade das células imunes B e T.

• Lesão celular por um estímulo ambiental → apoptose e limpeza de resíduos celulares deficiente → ↑ exposição a antigénios nucleares (DNA e RNA de células danificadas)
• Ativação de linfócitos T e B autorreativos → produção de autoanticorpos:
  • ANA
  • Anticorpos anti-ADN de cadeia dupla (anti-dsDNA, pela sigla em inglês)
  • Anticorpos anti-Smith (anti-Sm, pela sigla em inglês)
  • Anticorpos anti-histona
  • Anticorpos anti-Ro e anti-La
  • Anticorpos antirribonucleoproteínas
  • Anticorpos antifosfolipídicos
• Complexos imunes anticorpo-antigénio → endocitose por células B e células dendríticas
  • Células B: ativação de recetores do tipo Toll em endossomas → os complexos imunes são degradados por proteases → os peptídeos resultantes são apresentados às células T → ativação de células T → reforço da ativação de células B
  • Células dendríticas: libertação de interferon → Ampliação da ativação de células B
• A ativação contínua das células T e B resulta na persistência de ↑ níveis de anticorpos
• Os anticorpos provocam lesões nos órgãos:
  • Deposição dos imunocomplexos (antigénio-anticorpo) na microvasculatura → ativação excessiva do complemento → inflamação
  • Deposição de imunocomplexos na membrana basal dos diferentes órgãos (e.g., pele, rins)
  • Interação direta com antigénios nucleares em superfícies celulares → ativação do complemento→ lesão e apoptose celular

Apresentação Clínica

A apresentação clínica do LES é altamente variável e pode incluir vários sistemas de órgãos.

Geral

• Fadiga (sintoma mais comum)
• Febre
• Fraqueza muscular
• Perda ponderal
• Linfadenopatias

Musculoesquelético

• 80%‒90% dos casos
• Artrite:
  • Migratória
  • Simétrica
  • Poliarticular
  • Não destrutiva
  • Locais comuns:
    • Joelhos
    • Mãos
    • Dedos das mãos
• Deformidades articulares (raras):
  • Deformidade em pescoço de cisne:
    • Hiperextensão das articulações interfalângicas proximais
    • Flexão das articulações interfalângicas distais
  • Desvio cubital
  • Devido à frouxidão articular
• Artralgias
• Mialgias

Mucocutâneo

• > 50% dos casos
• Fotossensibilidade
• Lúpus eritematoso cutâneo agudo:
  • O rash pode preceder os sintomas sistémicos em meses a anos.
  • Localização:
    • Rash malar (“Rash em borboleta”)
    • Eritema vermelho ou roxo nas bochechas e ponte nasal
    • Poupa as pregas nasolabiais
    • Surge após a exposição solar
  • Generalizado:
    • Lesões eritematosas maculopapulares
    • Surge em pele exposta ao sol
    • Locais comuns: superfícies extensoras dos braços e mãos
    • A pele sob as articulações metacarpofalângicas pode estar poupada
• Rash discoide:
  • Pápulas descamativas exuberantes
  • Tende a deixar cicatriz
• Alopecia não cicatrizante
• Úlceras orais ou nasais indolores

Manifestações sistémicas

• Renal (> 50% dos casos):
  • Nefrite Lúpica (grau de gravidade variável):
    • Proteinúria ou hematúria assintomática
    • Síndrome nefrótico
    • Glomerulonefrite rapidamente progressiva
  • Hipertensão arterial
• Cardíaco:
  • Derrame pericárdico
  • Pericardite
  • Endocardite de Libman-Sacks
  • Miocardite grave
  • Doença arterial coronária
• Vascular:
  • Fenómeno de Raynaud
  • Tromboembolismo
  • Vasculite
• Neuropsiquiátrico:
  • Cefaleias
  • Convulsões
  • Neuropatias:
    • Neuropatia periférica
    • Neuropatia de pares cranianos
    • Neuropatia autonómica
    • Mononeuropatia multiplex
  • AVC isquémico
  • Meningite assética
  • Síndromes desmielinizantes:
    • Nevrite ótica
    • Mielite
  • Psicose
  • Ansiedade
  • Depressão
  • Disfunção cognitiva
• Pulmonar:
  • Pleurite
  • Derrame pleural
  • Dor torácica
  • Hipertensão pulmonar
  • Doença pulmonar intersticial:
    • Pneumonia intersticial inespecífica
    • Pneumonia intersticial usual
  • Hemorragia alveolar difusa
  • Síndrome do pulmão encolhido (raro):
    • Dispneia progressiva
    • Elevação do diafragma
    • Diminuição dos volumes pulmonares
    • Espirometria com padrão restritivo
• Gastrointestinal (40% dos casos):
  • Esofagite
  • Enteropatia perdedora de proteínas
  • Hepatite
  • Esplenomegalia
  • Pancreatite aguda
  • Vasculite mesentérica
• Hematológico:
  • Leucopenia (> 50% dos casos)
  • Anemia:
    • Anemia por deficiência de ferro
    • Anemia hemolítica autoimune
  • Trombocitopenia

Subtipos

Lúpus induzido por fármacos

• Etiologia:
  • Procainamida
  • Hidralazina
  • Isoniazida
  • Quinidina
  • Metildopa
  • Diltiazem
  • Sulfassalazina
  • Inibidores do fator de necrose tumoral (TNF, pela sigla em inglês) (e.g., etanercept, infliximab)
• Teorias sobre a patogénese da doença:
  • Alteração do metabolismo dos fármacos
  • Alteração da resposta aos metabolitos dos fármacos
  • Ativação aberrante de linfócitos
• Apresentação Clínica
  • Semelhante ao LES idiopático
  • As manifestações cutâneas são geralmente menos comuns.
  • As manifestações sistémicas graves são menos comuns, mas podem variar dependendo do fármaco desencadeante.
  • A duração da exposição medicamentosa previamente ao aparecimento da sintomatologia pode variar.
• Diagnóstico: associado a positividade para anticorpos anti-histonas.
• Tratamento: sintomatologia melhora com a suspensão do fármaco desencadeador.

Lúpus eritematoso discoide

• Tipo de lúpus cutâneo crónico
• Apresentação clínica:
  • Lesões cutâneas fotodistribuídas
  • Pode ser localizado ou difuso
  • Características:
    • Placas eritematosas, violáceas e escamativas
    • Obstrução folicular
  • Causa atrofia e deixa cicatriz
  • Não se associa a doença sistémica.

Lúpus neonatal

• Etiologia:
  • Transferência passiva de autoanticorpos da mãe para o feto
  • Envolve especificamente os anticorpos anti-Ro e anti-La
• Apresentação clínica:
  • Cutânea:
    • É muitas vezes evidente à nascença, mas pode não o ser até que ocorra exposição à luz UV
    • Reversível
    • Lesões eritematosas anulares
    • Ligeira atrofia central
    • Margens elevadas
    • Descamativo
    • Localização: periorbital, couro cabeludo, palmas das mãos, solas, região da fralda
  • Cardíaca:
    • Ocorre entre as 18 e as 25 semanas de gestação
    • Bloqueio auriculoventricular de diferentes níveis e bradicardia fetal
    • Insuficiência cardíaca congestiva
    • Miocardite
    • Dilatação da aorta
  • Outros:
    • Elevação das transaminases
    • Hepatomegalia ou hepatite
    • Citopenias
    • Hidrópsia Fetal
• Diagnóstico:
  • Anticorpos anti-Ro e anti-La na mãe ou no bebé
  • Manifestações clínicas (listadas acima)
• Tratamento:
  • Pré-natal:
    • Controverso
    • Esteróides fluorinados: dexametasona, betametasona
    • Beta-agonistas se frequência cardíaca < 50/minuto
    • Antecipação do parto se deterioração do bem-estar fetal
  • Pós-natal:
    • Depende da gravidade do envolvimento cardíaco
    • Vigilância
    • Pacemaker cardíaco em alguns bebés com bloqueio cardíaco completo
    • O rash normalmente resolve sem deixar cicatriz.

Diagnóstico

Determinação de anticorpos

Se há suspeita inicial de LES: ANA

• Não é específico, mas é o exame de rastreio mais sensível
• Presente em > 95% dos casos
• O padrão de imunofluorescência pode ser difuso ou pontilhado.

Se o ANA for positivo avaliar o seguinte:

• Anticorpos anti-dsDNA:
  • Específico para o LES
  • Presente em 70% dos casos
  • Correlaciona-se com a atividade da doença
• Anticorpos anti-Sm:
  • Altamente específico, mas menos sensível que o anti-dsDNA
  • Presente apenas em 30% dos casos
  • Não está presente no lúpus induzido por fármacos
• Anticorpos anti-histonas: positivos no lúpus induzido por fármacos
• Anticorpos antifosfolipídicos:
  • Anticoagulante lúpico, anticorpo anticardiolipina e anticorpo anti-beta2-glicoproteína
  • Associados a eventos trombóticos e abortos espontâneos
• Anti-Ro ou anti-La:
  • Presentes em 20%‒30% dos casos
  • Frequente em indivíduos com síndrome de Sjögren
  • Anti-Ro associa-se ao lúpus neonatal.
• Anticorpos antiribonucleoproteínas:
  • Presente em 25% dos casos
  • Associa-se à doença mista do tecido conjuntivo

Exames complementares

• Hemograma:
  • Trombocitopenia
  • Leucopenia
  • Anemia → deve ser avaliada a presença de hemólise autoimune:
    • ↑ Lactato desidrogenase
    • ↑ Bilirrubina Indirecta
    • ↓ Haptoglobina
    • Teste Coombs directo positivo
• ↑ Velocidade de sedimentação dos eritrócitos (VS) e PCR
• ↓ Níveis do complemento (C3 e C4):
  • Normal no lúpus induzido por fármacos
  • Correlaciona-se com a atividade da doença
• Excluir os seguintes:
  • Hepatite B e C
  • Serologia da Borrelia (em áreas endémicas)
  • Virus Epstein-Barr (EBV)
• Avaliação do atingimento renal:
  • ↑ Azoto ureico (BUN, pela sigla em inglês) e creatinina
  • Análise sumária da urina:
    • Proteinúria
    • Hematúria
    • Cilindros eritrocitários
  • ↑ Rácio proteína/creatinina
  • A biópsia renal pode ser considerada para classificação da doença e orientação do tratamento:
    • Classe I: nefrite lúpica mesangial mínima
    • Classe II: nefrite lúpica proliferativa mesangial
    • Classe III: nefrite lúpica proliferativa focal
    • Classe IV: nefrite lúpica difusa segmentar ou difusa global
    • Classe V: nefrite lúpica membranosa
    • Classe VI: nefrite lúpica com esclerose avançada

Critérios de diagnóstico

• Baseados nos critérios de classificação da European League Against Rheumatisms/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2019
• Todos os doentes devem ter um título de ANA > 1:80.
• Uma pontuação de ≥ 10 com ≥ 1 achado clínico confirma o diagnóstico de LES.
• Os critérios ACR anteriores (de 1997) exigiam 4 dos 11 resultados.

Mnemónica

Para te ajudar a recordar alguns critérios, lembra-te de“SOAP BRAIN MD:”

• Serositis (e.g., pleuritis, pericarditis) (Serosites (e.g. pleurite, pericardite))
• Oral or nasopharyngeal ulcers (painless) (Úlceras orais ou nasofaríngeas (indolores))
• Arthritis (Artrite)
• Photosensitivity (Fotossensibilidade)
• Blood disorders (e.g., cytopenias) (Alterações hematológicas (e.g., citopenias))
• Renal disease (Doença renal)
• ANAs (Anticorpos antinucleares (ANAs, pela sigla em inglês))
• Immunological disorders (e.g., anti-dsDNA, anti-Sm, antiphospholipid) (Alterações imunológicas (e.g., anti-dsDNA, anti-Sm, antifosfolípidos))
• Neurological disorders (e.g., seizures, psychosis) (Alterações neurológicas (e.g., convulsões, psicose))
• Malar rash (Rash malar)
• Discoid rash (Rash discoide)

Tratamento

Visto que não existe, atualmente, um tratamento definitivo disponível, a abordagem do LES visa controlar as agudizações da doença, conter os sintomas e prevenir a lesão de órgão.

Geral

• Educar o doente sobre a doença.
• Cessação tabágica
• Proteção UV:
  • Uso de protetor solar
  • Evitar fármacos que despoletem fotossensibilidade.
  • Evitar a exposição solar.
• Exercício físico isométrico
• Técnicas de relaxamento para controlo do stress
• Paracetamol e AINEs para controlo da dor

Tratamento tópico

• Corticosteroides tópicos
• Inibidores tópicos da calcineurina
• Hidroxicloroquina

Tratamento sistémico

• Todos os doentes devem estar sob tratamento com hidroxicloroquina.
• Sintomas leves-moderados:
  • Baixa dose de glucocorticoides
  • Podem ser associados imunossupressores poupadores de esteroides:
    • Metotrexato
    • Azatioprina
• Sintomas graves com lesão de órgão:
  • Alta dose de glucocorticoides
  • Imunossupressores ou agentes biológicos:
    • Ciclofosfamida
    • Micofenolato
    • Rituximab
    • Belimumab (usado se a doença for resistente às terapêuticas mencionadas acima)

Prevenção de complicações

• Profilaxia da osteoporose
• Vacinação contra o vírus influenza, o papilomavírus humano e contra o pneumococo.
• Profilaxia de infeções recorrentes das vias urinárias
• Controlo da pressão arterial evitando lesão renal subsequente.

Complicações e Prognóstico

Nefrite lúpica

• Presente em 30%-50% dos doentes com LES
• Causada pela deposição subendotelial de imunocomplexos
• Os doentes geralmente apresentam síndromes nefríticas ou nefróticas.
• O tratamento depende da gravidade da doença e pode incluir:
  • Terapêutica anti-hipertensiva/ antiproteinúrica:
    • Inibidores da enzima conversora da angiotensiva (ECA)
    • Antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAs)
  • Alta dose de corticosteroides
  • Imunossupressores:
    • Azatioprina
    • Micofenolato
    • Tacrolimus
    • Ciclofosfamida
  • Diálise

Síndrome de anticorpos antifosfolipídicos (SAF)

• 40% dos doentes com LES apresentam positividade para os anticorpos da SAF.
• Apenas 20% dos doentes apresentam sintomas (trombose).
• Tratamento:
  • Anticoagulantes
  • Hidroxicloroquina

Endocardite Libman-Sacks

• Uma das apresentações cardíacas mais comuns do LES
• Endocardite não-bacteriana:
  • Deposição de trombos plaquetários estéreis nas válvulas cardíacas
  • Afeta frequentemente a válvula mitral e aórtica
• Os doentes apresentam-se frequentemente com:
  • Insuficiência valvular
  • Insuficiência cardíaca
  • Embolias
  • Endocardite infeciosa secundária
• Tratamento:
  • Tratamento do LES
  • Anticoagulantes sistémicos
  • Cirurgia se doença grave

Prognóstico

• A taxa de sobrevivência é muito boa se sob terapêutica otimizada.
• Sobrevivência a 5 anos: > 90%
• As causas mais comuns de morte são:
  • Doenças cardiovasculares
  • Infeções
  • Doença renal em fase terminal
• Um prognóstico reservado tem sido associado a:
  • ↑ Níveis de creatinina sérica e síndrome nefrótica
  • Hipertensão arterial
  • Anemia, hipoalbuminemia ou diminuição do complemento
  • Anticorpos antifosfolipídicos
  • Sexo masculino
  • Etnia afroamericana
  • Baixo nível socioeconómico

Mnemónica

Para memorizar as 3 causas de morte mais comuns no LES, lembra-te: “Lupus patients die with Redness In their Cheeks.” (Doentes com LES morrem com vermelhidão nas bochechas)

• Renal disease (Doença renal)
• Infections (Infeções)
• Cardiovascular disease (Doença Cardiovascular)

Diagnóstico Diferencial

• Artrite reumatóide: doença autoimune que causa inflamação e destruição das articulações. A artrite reumatoide é tipicamente simétrica com dor e tumefação das articulações das mãos e dos pés. As manifestações sistémicas podem incluir síndrome de Sjögren, doença pulmonar intersticial, derrame pleural, pericardite, vasculite e anemia. O fator reumatoide e o anticorpo antipeptídeo citrulinado cíclico podem ser positivos. O tratamento consiste em AINEs, fármacos antirreumáticos modificadores de prognóstico (DMARD, pela sigla em inglês), esteroides e imunossupressores.
• Doença de Still do adulto: doença inflamatória sistémica rara, caracterizada por febres diárias, artrite e um rash cutâneo evanescente de cor salmão no tronco e extremidades. A avaliação laboratorial irá mostrar leucocitose, aumento das transaminases, ANA negativo e marcadores inflamatórios elevados. Em geral, o diagnóstico da doença de Still no adulto é um diagnóstico de exclusão. O tratamento depende da gravidade da patologia. A terapêutica consiste em AINEs, DMARDs, glucocorticoides e agentes biológicos.
• Doença de Behcet: vasculite inflamatória de pequenos e grandes vasos. Os sintomas podem incluir artrite, úlceras orais e genitais dolorosas. São também observadas manifestações oculares, neurológicas, gastrointestinais e vasculares. O diagnóstico é baseado em critérios clínicos e a pesquisa de anticorpos característico do LES é negativa. A gestão do doente depende das manifestações clínicas. A terapêutica consiste em glucocorticoides, DMARDs e inibidores do TNF.
• Fibromialgia: distúrbio não articular de etiologia desconhecida que cursa com dor generalizada nos músculos, pontos de inserção tendinosa e tecidos moles. Os sintomas associados incluem fadiga, rigidez muscular, alterações cognitivas, depressão e ansiedade. O diagnóstico é baseado em critérios clínicos. A imagem e as análises laboratoriais não revelam alterações. O tratamento inclui exercício físico e analgésicos não opioides. Este visa melhorar o sono e reduzir o stress.
• Síndrome de Sjogren: condição autoimune e inflamatória dos tecidos glandulares que causa diminuição da produção de lágrimas e saliva. Os sintomas incluem boca e olhos secos. As manifestações sistémicas incluem o fenómeno de Raynaud, neuropatia e vasculite cutânea. O diagnóstico é baseado em sintomas, achados clínicos, determinação de anticorpos anti-Ro e anti-La e biópsia de glândulas salivares. O tratamento visa o alívio sintomático, sendo que a terapêutica imunossupressora é reservada para sintomas graves.
• Sarcoidose: distúrbio inflamatório que cursa com granulomas não caseosos nos órgãos e tecidos. A etiologia não é clara e os sintomas podem variar significativamente. Os doentes podem desenvolver tosse, dispneia, fadiga, febre, artrite, eritema nodoso, uveíte, bloqueio cardíaco e alterações neuropsiquiátricas. Dado que a pesquisa de anticorpos tende a ser negativa, o diagnóstico é baseado nos resultados da biópsia. O tratamento consiste em corticosteroides.
• Linfoma não-Hodgkin: grupo diversificado de neoplasias com origem nas células B, T e NK. A maioria dos casos atinge os gânglios linfáticos. O linfoma não-Hodgkin apresenta-se frequentemente com fadiga, febre, suores noturnos, perda de peso, anemia e linfadenopatia. Podem ocorrer outros sintomas em doentes com envolvimento extranodal (e.g., GI, SNC). Tanto a biópsia de gânglio linfático como da medula óssea são úteis no diagnóstico. O tratamento baseia-se em quimioterapia, imunoterapia e terapêuticas alvo.