Linfoma de MALT

Descrição Geral

Definição

O linfoma de MALT é um linfoma não-Hodgkin clinicamente indolente, que surge de células B de memória do centro pós-germinativo com a capacidade de se diferenciarem em células da zona marginal e em plasmócitos.

Epidemiologia

• É um subtipo relativamente incomum de linfoma não-Hodgkin:
  • 5–10% de todos os linfomas não-Hodgkin
  • Aproximadamente metade dos linfomas não-Hodgkin ocorrem no estômago, nos anexos oculares e no pulmão
• Incidência nos Estados Unidos: 18,3 casos por 1 milhão de pessoas-ano
• Observado principalmente em adultos (idade média ao diagnóstico: 66 anos)
• Maior incidência em brancos não hispânicos
• Menor incidência em afro-americanos
• Nos homens, o envolvimento mais comum ocorre no:
  • Estômago
  • Intestino delgado
  • Pele
  • Rim
• Nas mulheres, o envolvimento mais comum em:
  • Glândulas salivares
  • Tecidos moles
  • Tiroide

Etiologia

• Geralmente presente num cenário de estimulação imune crónica devido a estímulos bacterianos, virais ou autoimunes:
  • Doenças autoimunes implicadas:
    • Síndrome de Sjögren (linfoma da zona marginal extra-ganglionar da parótida (EMZL, pela sigla em inglês))
    • Lúpus eritematoso sistémico
    • Policondrite recidivante
    • Tiroidite de Hashimoto (EMZL da tiroide)
  • Bactérias implicadas:
    • Gastrite por Helicobacter pylori: relação mais bem estabelecida
    • Chlamydia psittaci (anexos oculares)
    • Campylobacter jejuni (intestino delgado)
    • Borrelia afzelii (pele)
    • Achromobacter xylosoxidans (pulmão)
• Ocorrem várias translocações resultando no aumento da ativação do fator nuclear kappa-B com e sem estimulação imune, tendo estas sido implicadas como uma potencial etiologia.

Fisiopatologia

• O linfoma de MALT desenvolve-se devido à estimulação crónica do tecido linfoide:
  • Leva à acumulação local e proliferação de células B e células T dependentes de antigénio
  • Com o tempo, as células B, que ainda são antigénio-dependentes, desenvolvem mutações.
  • As células B monoclonais desenvolvem então mutações adicionais e tornam-se independentes do antigénio e são capazes de disseminação sistémica.
• A proliferação de células MALT em certos locais depende de células T ativadas, dirigidas por antigénios.
• O linfoma MALT reproduz as características morfológicas do MALT normal:
  • Os folículos reativos estão geralmente presentes com células neoplásicas a ocuparem a zona marginal e/ou a região interfolicular.
  • As células neoplásicas podem ocasionalmente colonizar folículos.
• Translocações cromossómicas comuns que levam ao aumento da expressão do fator nuclear kappa-B (que fornece uma vantagem de sobrevivência para as células B neoplásicas):
  • t(11;18)(q21;q21)
  • t(14;18)(q32;q21)
  • t(1;14)(p22;q32)
  • t(3;14)(p13;q32)
• Gamapatia monoclonal:
  • Presente em 27–36% dos doentes
  • Correlaciona-se com:
    • Diferenciação plasmocítica
    • Doença avançada
    • Envolvimento de gânglios linfáticos e medula óssea
• Exemplo prototípico:
  • Infeção por H. pylori com gastrite crónica
  • Pode levar ao desenvolvimento de MALT gástrico
  • Permanece localizado por períodos de tempo significativos (mas é uma neoplasia clonal de células B)
  • Recorre com frequência
  • Potencial para disseminação sistémica
  • Pode transformar-se num linfoma de células B agressivo

Apresentação Clínica

A apresentação clínica varia dependendo do local onde o linfoma de MALT se desenvolve.

• Estômago:
  • DRGE
  • Dor ou desconforto epigástrico
  • Anorexia
  • Perda de peso
  • Hemorragia GI oculta
• Anexos oculares:
  • Massa de crescimento lento
  • Eritema ocular
  • Epífora (lacrimejo excessivo)
• Glândulas salivares:
  • Massa de crescimento lento
  • Minoria de doentes: envolvimento bilateral
• Pele:
  • Pápulas, placas ou nódulos vermelhos a violáceos
  • Frequentemente localizado no tronco e extremidades superiores
• Pulmão:
  • Assintomático
  • Nódulos pulmonares e/ou consolidação na imagem
• Intestino delgado:
  • Diarreia intermitente
  • Dor abdominal em cólica
  • Sintomas relacionados com a má absorção

Disseminação para outros locais do tecido MALT:

• 30% dos casos
• Gânglios linfáticos
• Medula óssea

O sangue periférico geralmente não está envolvido.

Os sintomas sistémicos B são incomuns:

• Febre
• Suores noturnos
• Perda de peso

Diagnóstico

História clínica

• Constitucional:
  • Anorexia
  • Perda de peso
• Cabeça, olhos, ouvidos, nariz, garganta (HEENT, pela sigla em inglês):
  • Olhos vermelhos e lacrimejantes
  • Massa oral
• Gastrointestinal:
  • DRGE
  • Dor e desconforto epigástrico
  • Hemorragia GI
  • Diarreia
  • Dor abdominal em cólica
• Pele: alterações do tronco e membros superiores
• Avaliação nutricional e de desempenho usando as seguintes escalas de desempenho:
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
  • Karnofsky

Exame objetivo

• HEENT:
  • Massa da glândula salivar/oral
  • Vermelhidão dos olhos
  • Epífora
• Gânglios linfáticos aumentados
• Hepatoesplenomegalia (se fígado ou baço envolvidos)
• Pele:
  • Pápulas, placas ou nódulos avermelhados
  • Mais comum no:
    • Tronco
    • Membros superiores

Avaliação laboratorial

• Biópsia do local afetado:
  • A análise morfológica, imunofenotípica e genética da amostra de biópsia deve ser analisada no contexto clínico:
    • Morfologia: infiltrado polimorfo de pequenas células com folículos de aparência reativa
    • Imunofenótipo: células B positivas para CD19, CD20 e CD22 e negativas para CD5, CD10 e CD23
    • Análise genética: a análise por PCR do rearranjo de IgH é útil para diferenciar o linfoma MALT de proliferações reativas.
  • Obter uma amostra grande (para que o carcinoma não se perca na amostra de biópsia).
  • Endoscopia digestiva alta:
    • Para linfoma de MALT gástrico
    • Múltiplas biópsias de cada região gástrica
  • Biópsias para H. pylori:
    • Se negativo: realizar teste de antigénio fecal ou teste respiratório de ureia
    • Teste de FISH ou PCR para t(11;18) para identificar tumores com pouca probabilidade de responder à erradicação do H. pylori
• Avaliação analítica (pode fornecer informações sobre órgãos envolvidos/doenças associadas):
  • Hemograma com plaquetas
  • Eletrólitos séricos
  • Perfil hepático
  • Testes de função renal
  • ↑ LDH
  • Eletroforese de proteínas séricas (para avaliar gamapatia monoclonal)
  • Teste serológico:
    • VIH
    • Hepatite C ou B
• Imagiologia:
  • TC e RMN:
    • Para avaliar a presença de doença à distância
    • Extensão da lesão primária
    • Não diferencia lesões de MALT malignas de benignas
    • Pode visualizar tórax, abdómen, pelve, órbitas e glândulas salivares
  • PET/TC com flurodesoxiglucose (FDG) combinada de corpo inteiro para avaliar:
    • Radioterapia
    • Suspeita de transformação de células grandes
• Biópsia da medula óssea para confirmar suspeita de doença precoce (estádio I/II)

Estadiamento

• Sistema de estadiamento de Lugano (para envolvimento gástrico):
  • Estadio I/II:
    • Lesão primária única
    • Múltiplas lesões, não contíguas, confinadas ao trato GI que podem ter envolvimento ganglionar
  • Nenhum estadio III definido
  • Estadio IV:
    • Envolvimento extra-ganglionar disseminado ou
    • Envolvimento ganglionar supra-diafragmático concomitante
• Sistema de estadiamento Ann Arbor para MALT não gástrico:
  • Estadio 1: região ganglionar única
  • Estádio 2: um lado do diafragma
  • Estádio 3: ambos os lados do diafragma
  • Estádio 4: disseminado

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

• Linfoma de MALT gástrico:
  • H. pylori – positivo:
    • Terapêutica de erradicação de H. pylori
    • Acompanhamento com endoscopias seriadas
    • Falência do tratamento: tratar com radioterapia (RT)
    • Resseção gástrica caso haja perfuração, hemorragia descontrolada ou obstrução
  • H. pylori – negativo:
    • RT
    • Imunoterapia ou quimioterapia se falência de RT ou estadio Lugano IV
• Linfoma de MALT não gástrico: o tratamento depende da localização e estadio da doença:
  • RT no local envolvido (ISRT, pela sigla em inglês): opção principal
  • Cirurgia: para fins de diagnóstico ou para tumores em áreas não propícias à RT, como o pulmão
  • Rituximab se o doente não puder receber ISRT ou se doença avançada
• Linfoma de grandes células coexistente (em qualquer local ou estadio) tratado como linfoma difuso de grandes células B

Prognóstico

• Geralmente, o prognóstico é relativamente bom: sobrevida mediana > 10 anos
• O prognóstico é pior se linfoma de MALT de alto grau.
• Índice de Prognóstico Internacional de MALT (MALT-IPI, pela sigla em inglês):
  • Sistema de pontuação de prognóstico para o linfoma de MALT
  • Identifica doentes com doença de alto risco, com maior probabilidade de progressão
  • 3 fatores prognósticos adversos independentes identificados:
    • Idade ≥70 anos
    • Estadio III ou IV
    • Nível sérico de LDH superior ao limite superior do normal
  • 3 grupos de risco:
    • Baixo risco (sem fatores de risco): sobrevida global, 99%
    • Risco intermédio (1 fator de risco): sobrevida global, 93%
    • Alto risco (≥ 2 fatores de risco): sobrevida global, 64%

Diagnóstico Diferencial

• Lesões reativas: tecido hiperplásico indolor resultante de uma resposta de reparação: desenvolvem-se lesões reativas em resposta à inflamação crónica. As lesões reativas são geralmente limitadas ao folículo. O linfoma de MALT pode ser geralmente diferenciado de lesões reativas pela evidência de restrição da cadeia leve de imunoglobulinas ou rearranjos clonais de IgH por técnicas moleculares. O tratamento é altamente variável e depende da etiologia e do local.
• Linfoma da zona marginal ganglionar e esplénica (NMZL, pela sigla em inglês): um linfoma ganglionar primário com características histológicas idênticas às dos gânglios envolvidos pelo linfoma de MALT ou pelo linfoma da zona marginal esplénica, mas sem envolvimento extraganglionar proeminente: O diagnóstico de NMZL é mais provável quando há envolvimento ganglionar disseminado, mesmo que haja esplenomegalia e/ou doença extra-ganglionar mínima. O tratamento foca-se no alívio dos sintomas, na reversão das citopenias e na melhoria da qualidade de vida.
• Outras neoplasias de células B:
  • Linfoma difuso de grandes células B (LDGCB): o subtipo mais comum de linfoma não Hodgkin com apresentação principalmente extra-ganglionar: O linfoma difuso de grandes células B é clinicamente muito agressivo e tem um crescimento rápido. Caracterizado por grandes aglomerados de células ou camadas de células grandes, o LDGCB é citogenÉtica, biológica e clinicamente diferente do linfoma de MALT e tem um prognóstico muito pior. O tratamento é com rituximab e/ou quimioterapia.
  • Linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC): é uma variante do tumor sólido da LLC mais comum: o linfoma linfocítico de pequenas células tem principalmente envolvimento ganglionar, e a doença extraganglionar desenvolve-se apenas mais tarde na evolução da doença. Imunofenotipicamente, o LLPC co-expressa CD5 e CD23, enquanto que os linfomas de MALT não. O tratamento é principalmente vigilância; não existe um algoritmo de tratamento padrão.
  • Linfoma de células do manto (LCM): é um linfoma não-Hodgkin de células B maduras composto por linfócitos de pequeno a médio tamanho que podem envolver o trato GI: Na imunofenotipagem, o LMC expressa CD5 e ciclina D1 devido à translocação t(11;14). O linfoma de MALT não expressa estes marcadores nem possui esta translocação. O tratamento é feito com quimioterapia combinada associada a imunoterapia com transplante autólogo de células hematopoiéticas.
  • Linfoma folicular (LF): é um linfoma derivado de células B do centro germinativo com folículos proeminentes e/ou reativos que às vezes são colonizados por células da zona marginal ou monocitoides: a apresentação é geralmente uma adenopatia periférica indolor. O tratamento passa por vigilância, com tratamento direcionado ao alívio dos sintomas, que inclui RT e anticorpos monoclonais CD20.