Linfoma de Hodgkin

Descrição Geral

Definição

O linfoma de Hodgkin (LH) é um linfoma monoclonal de células B (neoplasia) com origem nos gânglios linfáticos, nos quais as células malignas de Hodgkin/Reed-Sternberg (HRS) estão misturadas com uma população heterogénea de células inflamatórias não neoplásicas.

Epidemiologia

• Incidência nos Estados Unidos: 2 a 3 casos por 100.000 habitantes
• Pico bimodal de idade: adultos jovens (15-34 anos) e > 55 anos de idade
• Pode ser encontrado em crianças:
  • Idade de pico de incidência: 12 anos
  • Incidência: 1,1 casos por 100.000 crianças
  • Casos pediátricos: 85% do sexo masculino
• M > F (3:2) em adultos
• 30% de todos os linfomas (o restante é não Hodgkin)
• Incidência mais baixa (Estados Unidos):
  • Índios americanos
  • Nativos do Alasca
  • Asiáticos/Ilhas do Pacífico

Etiologia

• A etiologia exata é desconhecida
• O risco aumenta se:
  • EBV:
    • Responsável pela mononucleose infeciosa (MI)
    • Uma minoria dos doentes infetados com EBV desenvolverá LH.
    • O ADN de EBV é encontrado em células HRS em 50% dos doentes na América do Norte e Europa.
    • O ADN de EBV é encontrado em células HRS em 90% dos doentes em países em desenvolvimento.
  • Imunodeficiência:
    • VIH: risco aumentado em 5 a 25 vezes de desenvolver LH
    • Imunoterapia
    • Quase todos os casos de LH que ocorrem em condições de imunodeficiência são positivos para EBV.
  • Obesidade
  • Dieta rica em carnes e doces
  • Inatividade física
  • Alto peso ao nascer
  • Tabagismo
• A aspirina e a amamentação parecem ser protetores.
• Predisposição familiar:
  • Não é claro se é genético ou ambiental
  • Risco em familiares próximos: 3 a 5 vezes maior do que a incidência geral esperada
  • O risco varia com o subtipo.
  • Maior risco nos irmãos do que nos pais.

Classificação

Com base na classificação da OMS, os LHs apresentam os seguintes tipos e subtipos de acordo com o imunofenótipo e a morfologia.

LH clássico (95%):

• Esclerose nodular (NSHL, pela sigla em inglês):
  • 80% dos LHs
  • Homens = mulheres
  • Jovens adultos
  • Células lacunares
  • Células HRS clássicas
  • As células envolventes estão misturadas
  • Bandas de fibrose
  • Tipicamente estádio I ou II (mediastínico)
• Celularidade mista:
  • 30% dos LHs
  • Homens > Mulheres
  • Todas as idades
  • Tipo histológico mais frequentemente observado em doentes com VIH
  • Normalmente estádio III ou IV
  • Células mononucleares e HRS clássicas
  • Células envolventes misturadas
  • Eosinofilia
• Rico em linfócitos:
  • 4% dos LHs
  • Predominantemente homens na faixa dos 30 anos
  • Células mononucleares e HRS clássicas
  • Células envolventes: linfócitos T
  • Melhor prognóstico
• Depleção de linfócitos:
  • 2% dos LHs
  • Associado a idade avançada
  • Células HRS clássicas juntamente com variantes
  • Poucas células envolventes
  • Alguma fibrose difusa
  • Normalmente homens mais velhos
  • Associação com VIH
  • Linfadenopatia abdominal
  • Pior prognóstico

LH com predominância de linfócitos nodulares (LLPHL, pela sigla em inglês):

• 5% dos LHs
• Entidade clínica distinta e não considerada parte do tipo LH clássico
• Homens > mulheres: 3:1
• A apresentação típica é a linfadenopatia periférica crónica assintomática.
• Forte componente genético
• Células neoplásicas linfocíticas e histiocíticas (L&H) (em pipoca):
  • Expressam antigénio CD20
  • Negativas para CD15 e CD30
• As células HRS típicas são pouco frequentes ou ausentes.
• Células B e células dendríticas são as células envolventes.
• Mais comum em doentes mais jovens
• Envolvimento cervical e axilar típico

Fisiopatologia

Células de Hodgkin/Reed-Sternberg

• Células neoplásicas no linfoma de Hodgkin clássico (LHc)
• Núcleos bilobados com nucléolos proeminentes (aparência de olho de coruja)
• LHc expressa os antigénios CD15 (Leu-M1) e CD30 (Ki-1)
• Compreendem apenas 1%–2% da massa total de células tumorais
• Produz citocinas (e.g., interleucinas e fator de necrose tumoral (TNF, pela sigla em inglês)), que estimulam a proliferação celular
• Resultado da transformação clonal de células com origem em células B:
  • Derivado de centros germinativos linfáticos
  • As células de origem adquirem múltiplas mutações
• Perdem a capacidade de sofrer apoptose:
  • A proteína latente de membrana 1 (LMP-1, pela sigla em inglês), que é expressa por células infetadas por Epstein-Barr, é responsável pela ativação da via do fator nuclear kappa-B (NF-kappaB, pela sigla em inglês), que é anti-apoptótica.
  • O NF-kappaB é translocado para o núcleo das células RS.
  • O NF-kappaB também é responsável pela proliferação das células HRS e secreção de citocinas pró-inflamatórias, que são responsáveis pelas características sistémicas do LHc.
• Deixa de ser capaz de produzir anticorpos
• Algumas células HRS mostram evidências de infeção por EBV e alterações citogenéticas frequentes:
  • O EBV é um vírus oncogénico associado ao LH.
  • Acredita-se que o EBV seja responsável pela produção de sinais que tornam as células imortais (ou seja, deixam de sofrer apoptose).
  • A deteção de EBV em células HRS varia com o subtipo histológico, geografia e imunocompetência.

Estroma inflamatório circundante

• Células reativas benignas que são atraídas e proliferam pela expressão de citocinas pelas células HRS.
• Representam a maior parte do tumor
• Mistura de macrófagos, linfócitos, mastócitos, neutrófilos, eosinófilos e plasmócitos
• As células HRS também ativam fibroblastos e a deposição de colagénio.

Mutações genéticas

• Afetam a proliferação e sobrevivência das células malignas
• Mutações que produzem alterações da sinalização intracelular:
  • NF-kappaB
  • JAK-STAT
  • NOTCH
• Mutações que produzem evasão imune: genes relacionados com PD-1

Disseminação

• Ocorre a partir de um único gânglio linfático para gânglios linfáticos adjacentes através de canais linfáticos
• A propagação à distância ocorre mais tarde

Apresentação Clínica

Duração:

• O LHc geralmente progride lentamente.
• Alguma variabilidade

Apresentações mais comuns:

• Linfadenopatia assintomática:
  • 66% dos casos de LHc
  • Não dolorosa
  • Firme
  • Consistência de borracha
  • O local mais comum é o pescoço
  • Gânglios axilares e inguinais são menos comuns
  • Envolvimento de gânglios retroperitoneais em 30% dos doentes
• Massa torácica na imagem:
  • Gânglios mediastinais envolvidos em mais de 50% dos doentes.
  • Não detetável ao exame físico

Sintomas “B” (constitucionais) presentes em 40% dos casos:

• Febre
• Suores noturnos
• Perda de peso não intencional
• Fadiga

Outros sintomas:

• Prurido (10%–15%)
• Dor associada ao álcool (raro): o consumo de álcool induz dor nos gânglios linfáticos (patognomónico).
• Lesões cutâneas (ictiose, acroqueratose, eritema nodoso, urticária, eritema multiforme)
• Dor óssea (se envolvimento ósseo)
• Síndromes paraneoplásicas:
  • Neurológicas
  • Nefrótico

Diagnóstico e Estadiamento

História clínica

• Linfadenopatia:
  • Sem dor
  • Sintoma mais comum
  • Distribuição contígua ou gânglio único
  • Unilateral
  • Cervical/supraclavicular → axilar → inguinal
  • Não doloroso, consistência de borracha
• Sintomas constitucionais B:
  • Febre baixa
  • Suores noturnos
  • Perda de peso
• Prurido
• Dor nas costas ou nos ossos
• Febre de Pel-Ebstein: febre padrão intermitente-recidivante por semanas
• Dor com o consumo de álcool
• História familiar: particularmente útil na NSHL

Exame objetivo

• Gânglios linfáticos:
  • Gânglios palpáveis
  • Não dolorosos
  • Pescoço: 60%–80%
  • Axila: 6%–20%
  • Inguinal: 6%–20%
• Síndrome da veia cava superior (VCS):
  • Se existir obstrução física suficiente da VCS por infiltração dos gânglios mediastinais
  • Distensão venosa dos membros superiores e pescoço
  • Edema e congestão facial
  • Derrame pleural: dispneia
  • Tosse
• Manifestações extranodais raras:
  • Hepatomegalia
  • Esplenomegalia
  • Diminuição dos ruídos respiratórios e taquipneia (derrame pleural)
  • Dor óssea

Exames complementares de diagnóstico

Análises laboratoriais:

• Hemograma com plaquetas
  • Anemia
  • Linfopenia
  • Neutrofilia
  • Eosinofilia
• Velocidade de hemossedimentação (VS):
  • Marcador geral de inflamação
  • Pode estar elevada
  • Associada a pior prognóstico
• Bioquímica sérica:
  • Elevação do cálcio sérico
  • Elevação de sódio sérico
  • Creatinina sérica aumentada na síndrome nefrótica
• Perfil hepático:
  • A fosfatase alcalina (FA) pode estar aumentada com o envolvimento do:
    • Fígado
    • Osso
  • LDH aumentada
  • Pode correlacionar-se com a extensão e o volume da doença
• Albumina
• Teste do VIH
• Testes da hepatite B e C

Imagiologia:

• Radiografia de tórax (massas ou alargamento mediastinal)
• TAC para avaliar:
  • Aumento dos gânglios linfáticos
  • Hepatomegalia
  • Esplenomegalia
  • Pulmão:
    • Nódulos
    • Efusões
    • Infiltrados
• PET:
  • Considerada essencial para o estadiamento inicial do LH:
  • Injeção de fluorodesoxiglicose (FDG), que é um análogo da glicose:
    • Capturado por células tumorais
    • Emite raios gama
    • Os raios gama são detetados pelo aparelho.
  • Capacidade de distinguir entre um tumor viável e necrose ou fibrose
  • Frequentemente realizada em conjunto com a TAC
  • Orienta a necessidade de tratamento adicional

Biópsia:

• Biópsia excisional de um gânglio periférico (preferencial):
  • Exame obrigatório
  • Microscopia:
    • Células RS
    • Infiltrado de células inflamatórias pleomórficas
    • Fibrose
  • Imunofenótipo:
    • CD30 (LH clássico)
    • CD15 (LH clássico)
    • CD20 (NLPHL)
    • Ausência de CD45 e CD3
• Biópsia da medula óssea: para determinar a extensão da doença

Estadiamento

O estadiamento é baseado na classificação de Ann Arbor.

• Estádio I:
  • 1 grupo de gânglios (I): principalmente cervicais ou
  • Um único local extralinfático (Ie)
• Estádio II:
  • ≥ 2 gânglios em 1 lado do diafragma (II) ou
  • Focos extralinfáticos localizados e acometimento de ≥ 1 gânglios em 1 lado do diafragma (IIe)
• Estádio III:
  • Envolvimento dos gânglios em ambos os lados do diafragma (III), que pode incluir o baço (IIIs) ou
  • Órgão ou local extralinfático contíguo limitado (IIIe, IIIes)
• Estádio IV: envolvimento disseminado de ≥ 1 órgão extralinfático sem envolvimento de gânglios
• “A” indica ausência de sintomas sistémicos.
• “B” indica a presença de sintomas sistémicos.

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

• Objetivos da terapêutica:
  • Maximizar a cura em todos os estádios.
  • Minimizar as complicações de curto e longo prazo.
  • Minimizar os riscos de toxicidade.
• Principalmente guiado pelo estádio clínico
• Estádio IA:
  • Quimioterapia com ABVD (doxorrubicina (Adriamicina), bleomicina, vinblastina e dacarbazina)
  • Seguido de radioterapia localizada ou regional
• Estádio IB/II:
  • 4-6 cursos de ABVD
  • Radioterapia se nódulos volumosos
• Estádio III e IV:
  • 6-8 cursos de ABVD
  • Radioterapia se linfadenopatia volumosa residual
• Casos refratários:
  • Transplante autólogo de células estaminais
  • Diferentes quimioterápicos
  • Anticorpos para bloquear PD-L1
  • Anticorpos contra CD30

Prognóstico

• International Prognostic Score (IPS): baseado em 7 características desfavoráveis ao diagnóstico:
  • Sexo masculino
  • Idade > 45 anos
  • Doença estádio IV
  • Hipoalbuminemia: albumina sérica < 4 g/dL
  • Hemoglobina < 10,5 g/dL
  • Contagem de linfócitos < 600/µL e/ou < 8% da contagem leucocitária
  • Contagem leucocitária ≥ 15.000/µL
• Sem progressão em 5 anos:
  • 0 fatores: 84% (7% dos doentes)
  • 1 fatores: 77% (22% dos doentes)
  • 2 fatores: 67% (29% dos doentes)
  • 3 fatores: 60% (23% dos doentes)
  • 4 fatores: 51% (12% dos doentes)
  • 5 ou mais fatores: 42% (7% dos doentes)

Complicações

• Complicações da radioterapia:
  • Mielodisplasia
  • Leucemia aguda
  • Sarcoma
  • Aumento do risco de cancro do pulmão ou doença pulmonar fibrótica, particularmente em tagabistas
• Complicações da quimioterapia:
  • A adriamicina é cardiotóxica.
  • A bleomicina causa pneumonite.
  • Insuficiência cardíaca congestiva e aumento do risco de doença arterial coronária
  • Imunodeficiência de longa duração
  • Neuropatia e atrofia muscular

Diagnóstico Diferencial

• Processos reativos: processos infeciosos, autoimunes e outros processos inflamatórios podem resultar em linfadenopatia, organomegalia, febre e outros sintomas sistémicos. Os processos reativos têm um infiltrado polimorfo, mas não possuem células de Reed-Sternberg. O diagnóstico é realizado por análise histológica, análises sanguíneas e estudos de imagem. O tratamento é adaptado à doença subjacente.
• Linfoma não Hodgkin (LNH): inclui todas as formas de neoplasias linfocíticas que não apresentam as células HRS histologicamente. Os sinais e sintomas incluem linfadenopatia e sintomas constitucionais. O diagnóstico é realizado por exames histológicos do tecido linfoide ou medula óssea. A imagem é realizada para auxiliar no estadiamento. O tratameto é baseado na quimioterapia, radioterapia e transplante de células estaminais
• Linfoma anaplásico de grandes células: neoplasia com origem em células T, que produz uma resposta inflamatória e fibrose tecidual (um subtipo de LNH). Os sinais e sintomas incluem linfadenopatia, mas os sintomas constitucionais são raros. O linfoma anaplásico de grandes células tem um curso agressivo. O diagnóstico é realizado com uma combinação de avaliações morfológicas e imunofenotípicas. O tratamento é com quimioterapia e transplante de células estaminais.
• Úlcera mucocutânea EBV-positiva: distúrbio caracterizado por lesões ulcerativas circunscritas e isoladas, que ocorrem em doentes idosos ou no contexto de imunossupressão. As lesões ocorrem frequentemente na orofaringe, mas a pele ou o trato gastrointestinal pode estar envolvido. As lesões contêm infiltrados inflamatórios polimorfos dispersos, com células B infetadas pelo EBV que se assemelham às células HRS. A úlcera mucocutânea EBV-positiva tem apresentação extranodal, curso benigno e regressão espontâna frequente, sendo responsiva ao tratamento conservador.