Linfocitose

Descrição Geral

Definição

Linfocitose refere-se a níveis elevados de linfócitos. Esta elevação resulta, na maioria das vezes, do aumento da produção.

• Linfócitos:
  • Leucócitos agranulócitos
  • Células imunocompetentes circulantes que podem reconhecer antigénios no sangue
  • Deixam a corrente sanguínea através dos gânglios linfáticos, podendo reentrar no sangue.
  • Varia em tamanho de pequeno (6-8 µm) a grande (18 µm)
  • Os linfócitos são 1 das 5 subclasses de leucócitos:
    • Neutrófilos (aproximadamente 56%)
    • Linfócitos (aproximadamente 34%)
    • Monócitos (aproximadamente 4%)
    • Eosinófilos (aproximadamente 3%)
    • Basófilos (aproximadamente 0.3%)
• A linfocitose corresponde a uma contagem absoluta de linfócitos (CAL):
  • > 4000 linfócitos/µL para adultos
  • > 8000 linfócitos/µL para crianças < 12 anos
  • Equação: CAL = leucócitos (células/µL) × (% linfócitos ÷ 100)
  • A CAL é usada para quantificar os leucócitos no sangue periférico (em vez da percentagem de linfócitos na ocntagem diferencial de leucócitos).
  • Os valores normais da CAL podem variar em diferentes laboratórios.
• Nota: O termo leucocitose refere-se a níveis elevados de leucócitos em geral.

Subgrupos de linfócitos

• Linfócitos T:
  • Representam 60%–80% dos linfócitos
  • Responsável pela imunidade mediada por células, que se concentra na destruição activa de células infectadas ou cancerígenas
  • Tipos de linfócitos T:
    • Células T citotóxicas: ligam-se directamente às células que contêm antigénios e destroem-nas
    • Células T auxiliares (CD4+): estimulam a produção de anticorpos pelas células B e produzem substâncias que ativam outras células T
    • Células T supressoras (CD8+): suprimem a resposta das células B e T aos antígenios
• Células B:
  • 10%–20% de linfócitos
  • Responsáveis pela imunidade humoral (produção de anticorpos)
    • Foco na identificação de antígenios antes da infeção celular
    • Geração de anticorpos para antigénios
• Células natural killer (NK):
  • 5%–10% de linfócitos
  • Responsáveis pela vigilância imunológica: lise de células hospedeiras alteradas por infeção ou doença maligna
• Células de memória:
  • Linfócitos B ou T que reconhecem antígenios previamente encontrados
  • Dirigem uma resposta imunológica mais rapidamente em exposições subsequentes
  • Armazenadas em gânglios linfáticos e baço
  • Podem proporcionar imunidade vitalícia contra certos agentes patogénicos (por exemplo, sarampo e papeira)

Epidemiologia

• A linfocitose é mais comumente observada entre os 15 e 45 anos de idade.
• A maioria das vezes é devido a um processo infeccioso viral.

Etiologia e Fisiopatologia

A linfocitose pode resultar de um aumento da produção de linfócitos (mais comum) ou de vários mecanismos adicionais.

Aumento da produção de linfócitos

A produção de linfócitos pode estar aumentada por causa de:

• Resposta a um processo infeccioso:
  • Viral (mais comum)
  • Bacteriano
  • Parasitária
• Distúrbios linfoproliferativos:
  • Linfocitose monoclonal de células B
  • Leucemia linfocítica crónica
  • Leucemia linfocítica granular grande
  • Linfoma não-Hodgkin
  • Leucemia Linfocítia Aguda (LLA)
  • Linfocitose policlonal persistente de células B
• Reações de hipersensibilidade a fármacos, mais comumente a:
  • Fenitoína
  • Allopurinol
  • Carbamazepina
  • Vancomicina
  • Sulfonamidas
• Inflamação crónica, por exemplo:
  • Artrite
  • Doenças auto-imunes
• Outras causas:
  • Hipertiroidismo
  • Stressor médico grave
    • Traumatismo
    • Emergências cardíacas
    • Estado de mal epiléptico

Outros mecanismos de linfocitose

• Redistribuição de linfócitos da medula óssea ou de órgãos linfóides secundários: visto após esplenectomia
• Diminuição da extravasação de linfócitos do sangue periférico para os órgãos linfóides: observado na tosse convulsa
• Diminuição da morte celular por alterações da apoptose: observada em alguns distúrbios linfoproliferativos
• Mecanismos obscuros: timoma maligno

Fisiopatologia

A fisiopatologia depende da etiologia subjacente. O aumento da produção de linfócitos pode ser devido a um processo clonal ou um processo reactivo.

• Linfocitose clonal:
  • Observada em pacientes com um distúrbio linfoproliferativo
  • Devida à proliferação linfocitária anormal, geralmente devido a mutações genéticas
  • Envolve a expansão de um único clone (monoclonal) ou células relacionadas
• Linfocitose reativa:
  • Observada em pacientes sem um distúrbio linfoproliferativo
  • Devida à proliferação linfocitária “normal” em resposta à infeção ou inflamação (ou seja, a linfocitose é parte de uma resposta imunológica)
  • Para mais detalhes sobre a resposta imunológica, veja:
    • Imunidade inata
    • Imunidade adaptativa
    • Imunidade celular
    • Imunidade humoral
  • A expansão policlonal é vista em 1 ou mais subconjuntos de linfócitos (por exemplo, células T, células B, ou células NK).
  • A linfocitose deve normalizar < 2 meses após a resolução do quadro clínico agudo que desencadeou a linfocitose reactiva.

Apresentação Clínica

A apresentação clínica depende da causa primária (ou seja, infecções ou distúrbios linfoproliferativos). A linfocitose pode ser um achado incidental assintomático.

Apresentações associadas à infeção

Os sinais e sintomas podem incluir:

• Febre
• Linfadenopatia
• Hepatoesplenomegalia
• Sintomas respiratórios superiores:
  • Odinofagia
  • Congestão nasal/rinorréia
  • Tosse
• Exantemas (Rash)
• Fadiga
• Artralgias e mialgias

Apresentações associadas a distúrbios linfoproliferativos

Os sinais e sintomas podem incluir:

• Febre baixa
• Suores nocturnos
• Perda de peso
• Linfadenopatia difusa ou localizada
• Esplenomegalia
• Dispneia
• Prurido
• Sinais/sintomas relacionados com a infiltração da medula óssea:
  • Anemia: palidez, fadiga, dispneia
  • Trombocitopénia: hematomas ou hemorragias fáceis, púrpura

Diagnóstico e Tratamento

O exame inicial para linfocitose envolve uma história e um exame físico completos, hemograma e esfregaço de sangue periférico. Se o diagnóstico ainda é incerto, ou se os achados são preocupantes para doença maligna, a clonalidade deve ser estudada usando a citometria de fluxo.

Fatores de história clínica a considerar

• Histórico ou evidência clínica de infeção e/ou inflamação, por exemplo:
  • Febre e exantema recentes
  • Sintomas de infeção respiratória superior
  • História de artrite
  • Trauma recente
• Estabilidade clínica/acuidade da doença
• Rapidez de instalação
• Asplenia cirúrgica ou funcional
• Farmacoterapia

Achados do hemograma

Os achados do hemograma associados à linfocitose incluem:

• Mudanças em relação a hemogramas anteriores
• ↑ Eosinófilos ou basófilos, o que pode indicar:
  • Infeção e/ou inflamação
  • Condições alérgicas
  • Hipersensibilidades a medicamentos
• ↑ Neutrófilos e/ou monócitos, o que pode indicar:
  • Infeções e/ou inflamações
  • Stress médico grave
  • Asplenia
• Anemia, que pode indicar:
  • Infiltração da medula óssea
  • Anemia de doença crónica associada a condições inflamatórias crónicas ou infeções
  • Anemia hemolítica associada à leucemia leucemia linfocítica crónica ou à leucemia de linfócitos grandes granulares.
• Anomalias hematológicas graves ou múltiplas (por exemplo, contagem absoluta de linfócitos > 50.000 células/µL) requerem uma avaliação mais urgente.

Esfregaço de sangue periférico

Esfregaço de sangue periférico para a morfologia dos linfócitos pode mostrar:

• Linfócitos atípicos (também conhecidos como células Downey):
  • Características: nucléolos mais proeminentes e citoplasma mais abundante
  • Vista em mononucleose infecciosa devido ao EBV ou CMV, toxoplasmose e hepatite viral
• Linfócitos com projeções semelhantes a cabelos → observados na leucemia de células pilosas
• Linfócitos com grânulos azurofílicos → visto em leucemia de linfócitos granulares grandes
• Linfoblastos → observados nas leucemia linfocítica aguda (LLA)
• Células e linfoblastos borrados (smudge cells) → observadas na leucemia linfocítica crónica (LLC)

Citometria de fluxo

• Determina a clonalidade e o imunofenótipo de uma linfocitose
• Importante no diagnóstico de doença maligna: toda a linfocitose maligna é clonal (embora nem toda a linfocitose clonal seja maligna).
• Indicações:
  • Suspeita de doença maligna (por exemplo, linfoblastos em esfregaços periféricos)
  • Contagem de linfócitos absoluta > 30.000 células/µL sem causa conhecida
  • Linfadenopatia
  • Hepatoesplenomegalia
  • Citopenias

Exames adicionais

Podem ser necessários testes adicionais com base no diagnóstico provisório:

• Serologias virais
• Biópsia de medula óssea
• Exames de imagem
• Testes especializados para clonalidade incluem:
  • Citometria de fluxo (teste de primeira linha)
  • Testes moleculares e genéticos (por exemplo, PCR e sequenciação de ADN)
  • Análise dos cromossomas

Linfocitose persistente

Se a linfocitose persistir por ≥ 3 meses e a causa não for clara, um novo exame deve ser completado. Este trabalho deve incluir:

• Hemogramas seriados com contagem diferencial
• Painel de química (para avaliar as funções hepática e renal)
• Velocidade de sedimentação (VS) e proteína C reativa
• Esfregaço de sangue periférico (se ainda não tiver sido feito)
• Citometria de fluxo sanguíneo periférico (se ainda não tiver sido feita)

Tratamento

O tratamento da linfocitose está relacionado com a etiologia subjacente.

• Etiologias infecciosas:
  • Normalmente transitória e assintomática: Na maioria dos casos, a linfocitose resolve-se por si só após a resolução da infeção.
  • Observação e cuidado de suporte
  • Antibióticos como normalmente indicado para infecções bacterianas.
• Distúrbios linfoproliferativos:
  • Gestão por um especialista em hematologia-oncologia
  • A abordagem pode envolver:
    • Quimioterapia
    • Imunoterapia
    • Radioterapia
    • Transplante de medula óssea

Diagnóstico Diferencial

• Causas infecciosas (ver quadro em “Etiologia e Fisiopatologia”)
• Leucemia linfocítica aguda (LLA): cancro do sangue e da medula óssea resultante da proliferação anormal de linfócitos. Há > 10 subtipos de leucemia linfocítica aguda (LLA). A LLA é rara, com < 6000 adultos e crianças diagnosticadas anualmente nos Estados Unidos, embora a LLA seja o cancro mais comum da infância.
• Leucemia linfocítica crónica (LLC): leucemia mais comum em adultos. A LLC é uma proliferação monoclonal de células B que se infiltra na medula óssea e/ou gânglios linfáticos. O desenvolvimento das células B é interrompido antes da maturação, sendo que muitos pacientes têm hipogamaglobulinémia, resultando em infeções recorrentes. A LLC é encontrada principalmente em exames de sangue incidentais que mostram linfocitose, embora os pacientes também possam apresentar linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, ou manifestações cutâneas. Os esfregaços de sangue periféricos mostram “smudge cells”.
• Linfocitose monoclonal B (LMB): condição caracterizada pela elevação de células B monoclonais persistentes ≥ 3 meses. As células B monoclonais são fenotipicamente semelhantes às da LLC (embora encontradas em níveis abaixo do limiar da LLC), na ausência de outras características tipicamente encontradas em distúrbios linfoproliferativos (por exemplo, esplenomegalia, linfadenopatia, ou outras citopénias). A linfocitose monoclonal B (LMB) pode progredir para LLC.
• Linfocitose policlonal congênita de células B: doença congénita rara de crianças que se apresenta na infância com linfocitose significativa e esplenomegalia devido à expansão policlonal de células B. A linfocitose pode tornar-se indistinguível da LLC mais tarde na vida.
• Linfocitose policlonal persistente de células B: síndrome rara caracterizada por expansão policlonal de células B, esplenomegalia e/ou linfadenopatia. Este distúrbio é tipicamente diagnosticado em mulheres jovens e de meia-idade que fumam cigarros. A patogénese é desconhecida.
• Leucemia de linfócitos granulares grandes: linfocitose atípica relativamente rara, caracterizada por grandes linfócitos com núcleos ligeiramente excêntricos e citoplasma pálido-azul abundante contendo muitos grânulos azurofílicos. Fenotipicamente, são linfócitos monoclonais. Estes pacientes apresentam-se geralmente na meia idade com esplenomegalia e manifestações auto-imunes. Embora possa haver uma linfocitose absoluta na leucemia de grandes linfócitos granulares, existe frequentemente uma neutropenia e/ou contagem total normal de linfócitos com um aumento da percentagem de células T citotóxicas.
• Timoma maligno: tumor maligno da glândula do timo. O timoma maligno afeta tipicamente adultos de meia-idade e pode estar associado a síndromes auto-imunes paraneoplásicas. A causa da linfocitose não é clara, mas a morfologia parece normal. Esta condição está associada à linfocitose policlonal de células T e resolve-se após o tratamento bem sucedido do tumor.