Linfócitos

Descrição Geral

Definições e descrição

Os linfócitos são células sanguíneas envolvidas na resposta imune, que surgem do progenitor linfoide comum (CLP, pela sigla em inglês).

• Descrição:
  • 30% dos leucócitos circulantes
  • Células esféricas e/ou ovoides
  • Diâmetro: 6–15 μm
  • Tempo de vida: semanas a anos
• Pertencem a um grupo heterogéneo de células chamadas leucócitos, divididos da seguinte forma:
  • Granulócitos: derivados do progenitor mieloide
  • Agranulócitos: inclui linfócitos (do progenitor linfoide) e monócitos (do progenitor mieloide)
• Tipo de linfócitos e função:
  • Linfócitos B ou células B (derivados da bursa): imunidade adaptativa humoral
  • Linfócitos T ou células T (derivados do timo): imunidade adaptativa mediada por células
  • Células natural killer (NK): imunidade inata com alguma resposta imune adaptativa:
    • Papel importante na defesa do hospedeiro de células tumorais, células infetadas por vírus e outras proteínas atípicas “não próprias”
    • 5%–20% de linfócitos no sangue periférico
• Tecidos linfoides envolvidos:
  • Primário: participa da geração inicial de linfócitos B e T:
    • Na medula óssea
    • Timo
  • Secundária:
    • Gânglios linfáticos
    • Baço
    • Amígdalas
    • Agregações de tecido linfoide no trato GI e respiratório

Estrutura

• Difícil distinguir tipos de linfócitos na microscopia
• Núcleo:
  • Oval ou em forma de rim com cromatina nuclear densamente compactada
  • Ocupa aproximadamente 90% da célula (alta relação núcleo-citoplasma)
• No citoplasma azul-claro:
  • Ribossomas livres
  • Lisossomas
  • Retículo endoplasmático rugoso
  • Golgi
  • As mitocôndrias e os centríolos estão adjacentes à membrana.
• As proteínas do citoesqueleto incluem tubulina, miosina e actina (entre outras) dispostas em microtúbulos e microfilamentos.
• Os linfócitos T citotóxicos e as células NK possuem grânulos citoplasmáticos abundantes:
  • Perforina: enzima proteolítica formadora de poros
  • Granzimas: serina proteinases que facilitam a apoptose (armazenadas como proenzimas inativas)
  • Serpinas (inibidores da serina-proteinase): previnem a autólise por grânulos

Linfopoiese

Produção de linfócitos

• Hematopoiese:
  • 1º ao 2º mês no útero: mesoderme do saco vitelino
  • No 2º mês: move-se para o fígado (e baço)
  • Até o 5º mês: ocorre na medula óssea, tornando-se a fonte predominante de células sanguíneas
• A linfopoiese começa com células estaminais hematopoiéticas multipotentes (HSCs, pela sigla em inglês) na medula óssea.
• HSCs → células progenitoras multipotentes (MPP, pela sigla em inglês) → CLPs (tornam-se células T, células B e células NK):
  • Linfócitos B → órgãos linfoides periféricos
  • Os linfócitos migram para o timo → linfócitos T → órgãos linfoides periféricos:
    • O timo mantém a produção de células T até a puberdade.
    • Na puberdade, o timo sofre involução → ↓ massa de tecido linfoide e ↓ produção de células T
  • Células NK → órgãos linfoides periféricos

Regulação

Células B

Desenvolvimento

• Começa na medula óssea: HSCs → CLPs
• Para produzir uma célula B madura e funcional a partir de CLP:
  • Expressão da molécula de Ig da superfície celular (parte do recetor de células B (BCR))
  • O DNA da linhagem germinativa não possui os genes completos para codificar uma molécula de Ig completa.
  • São necessários rearranjos génicos (unindo diferentes segmentos génicos) dentro das células B para montar a molécula de Ig.
  • O processo também produz um repertório de diversas células B, criando proteção contra diferentes tipos de infeções.

• Molécula de superfície celular (Ig):
  • Possui cadeias pesadas (μ, δ, γ, α ou ε) ligadas por dissulfeto a cadeias leves (κ ou λ)
  • Os genes de cadeia pesada (encontrados num único locus génico, IGH), são montados a partir de 4 segmentos de genes:
    • Região variável (V)
    • Segmento de diversidade (D)
    • Região de junção (J)
    • Região constante (C)
  • Os genes da cadeia leve (encontrados como dois loci génicos separados – o locus κ[IGK] e o locus λ[IGL] ) vêm de 3 segmentos de genes:
    • Região variável (V)
    • Região de junção (J)
    • Região constante (C)

Estadios

Para atingir a funcionalidade, a célula B passa por etapas na medula óssea e nos órgãos linfoides secundários.

• Nos estadios iniciais que ocorrem na medula óssea, o objetivo é construir o recetor (não requer antigénio).
• Quando libertado para os órgãos linfoides secundários, o antigénio (com ou sem ajuda de células T) ativa a célula B para continuar o processo de maturação.

Células T

Desenvolvimento

• HSCs → CLPs → células progenitoras tímicas precoces → timo
• As células T em desenvolvimento no timo são chamadas timócitos.
• Rearranjos génicos formam o recetor de células T (TCR, pela sigla em inglês):
  • A maioria das células T contém cadeias ɑ e β e os correcetores CD4 ou CD8.
  • As células T restantes contêm cadeias ɣ e δ.
  • TCR + CD3 formam o complexo TCR.
  • CD3: O marcador mais frequentemente usado para identificar células T.

Estadios

Para atingir a funcionalidade, a célula T passa por etapas, libertadas da medula óssea como células progenitoras para continuar o desenvolvimento no timo.

• Nos estadios iniciais, o objetivo é construir o recetor (não requer antigénio).
• Seguem-se outras etapas para ativar a célula T (com um antigénio) e diferenciar-se em célula T auxiliar ou célula T citotóxica.

Células Natural Killer

• HSCs na medula óssea → CLPs → linfoblastos → prolinfócitos → células NK
• Produção estimulada pela interleucina-15 (IL-15)
• Ativadas pela exposição a células infetadas por vírus ou células com padrões anormais de expressão de antigénio de superfície (células cancerosas)
• Também envolvidas na citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos (ADCC, pela sigla em inglês)

Relevância Clínica

• Linfoma de Hodgkin: malignidade de linfócitos B com origem em gânglios linfáticos. O achado patognomónico é a célula de Hodgkin/Reed-Sternberg (HRS, pela sigla em inglês) (uma célula B gigante multinucleada com inclusões eosinofílicas). A doença apresenta-se mais frequentemente com linfadenopatia, sudorese noturna, perda de peso e febre. Podem estar presentes esplenomegalia ou hepatomegalia. O teste diagnóstico inclui análise histológica de gânglios linfáticos para mostrar células HRS, análises sanguíneas e estudos de imagem.
• Linfoma não Hodgkin (LNH): grupo diversificado de malignidades com origem em células B, células T ou (raramente) células NK. Dois terços dos LNH envolvem gânglios linfáticos; o restante é extranodal. O linfoma não Hodgkin afeta todas as idades. Os LNH de células B incluem linfoma de Burkitt, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de células do manto e linfoma de zona marginal. Os LNH de células T incluem linfoma de células T adultas e micose fungoide. Os sinais e sintomas comuns são febre, perda de peso, sudorese noturna, linfadenopatia e hepatoesplenomegalia.
• Leucemia linfoblástica aguda: forma mais comum de cancro que afeta crianças. A leucemia linfoblástica aguda é caracterizada pela proliferação descontrolada de células precursoras linfoides (aumento de linfoblastos). A medula normal é substituída por linfoblastos, que entram em circulação e infiltram-se em outros órgãos. Os sinais e sintomas estão relacionados com anemia, trombocitopenia e falta de leucócitos funcionais. O esfregaço de sangue periférico e a biópsia de medula óssea identificam linfoblastos. A imunofenotipagem, histoquímica e estudos genéticos auxiliam no diagnóstico e tratamento.
• Leucemia linfocítica crónica: cancro do sangue e medula óssea de crescimento lento caracterizado pelo excesso de produção de linfócitos B monoclonais no sangue periférico. Quando o envolvimento é principalmente nodal, a condição é chamada linfoma linfocítico pequeno. A doença geralmente apresenta-se de forma assintomática em adultos mais velhos. O diagnóstico é feito a partir de linfocitose anormal em testes laboratoriais. As células B são linfócitos funcionalmente incompetentes, o que pode resultar em infeções recorrentes.
• Mieloma múltiplo: condição maligna de células plasmáticas (linfócitos B ativados). A proliferação monoclonal de células plasmáticas resulta em secreção excessiva de anticorpos IgG e atividade osteoclástica induzida por citocinas (dores ósseas, fraturas patológicas e distúrbios metabólicos). A secreção excessiva de anticorpos resulta em proteinúria, lesão renal e produção/deposição tecidual de fibrilas amiloides. O diagnóstico é feito por eletroforese de plasma e biópsia de medula óssea.