Leucemia Mielóide Crónica

Descrição Geral

Definição

A leucemia mielóide crónica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada pela proliferação descontrolada e desregulada da linhagem granulocítica (células maduras e em maturação), com capacidade de diferenciação mantida. A leucemia mielóide crónica também é conhecida como leucemia mielocítica crónica ou leucemia mielógena crónica.

Epidemiologia

• 20% de todas as leucemias nos adultos
• Incidência:
  • Nos Estados Unidos: 1–2 casos por 100.000 habitantes
  • Aumenta com a idade
• Idade média de apresentação: cerca de 55 anos
• Ligeira predominância no sexo masculino
• Sem predisposição familiar conhecida
• A prevalência da LMC está a aumentar em países desenvolvidos devido ao efeito dos inibidores da quinase ABL1.

Etiologia

• Desconhecida na maioria dos casos
• A radiação ionizante em altas doses é um importante fator de risco.

Fisiopatologia

Hematopoiese

A hematopoiese inicia-se com uma célula estaminal hematopoiética, estimulada a dividir-se e diferenciar-se com estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hemopoiéticos).

• As células estaminais linfóides dão origem aos linfócitos.
• As células estaminais mielóides diferenciam-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos:
  • A IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoéticas multipotentes em células progenitoras mielóides.
  • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF, pela sigla em inglês) → diferenciação de precursores mielóides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
  • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
  • Trombopoetina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
  • Eritropoietina (EPO) → diferenciação em eritrócitos/glóbulos vermelhos (GVs)

Mutação

A leucemia mielóide crónica é uma anomalia adquirida das células estaminais hematopoiéticas na medula óssea.

• A mutação ocorre no gene de fusão BCR-ABL1:
  • Envolve BCR no cromossoma 22 e ABL1 no cromossoma 9
  • Normalmente, resulta de uma translocação recíproca (9;22)(q34; q11), dando origem ao cromossoma Filadélfia (Ph):
    • Cromossoma 22 alterado
    • Anomalia genética característica da LMC
  • O gene de fusão BCR-ABL1 produz um produto único, a proteína de fusão BCR-ABL1.
• Proteína BCR-ABL1:
  • Proteína oncogénica que induz um aumento persistente da atividade tirosina quinase
  • A desregulação da atividade tirosina quinase provoca LMC devido a:
    • Proliferação de células mielóides na medula óssea
    • Maturação discordante de células
    • ↓ Apoptose
• A LMC caracteriza-se pela produção descontrolada de granulócitos maduros e imaturos:
  • Predominantemente neutrófilos
  • Alguns basófilos e eosinófilos
• ↑ Divisão celular → ↑ expansão da medula óssea

Apresentação Clínica

Características clínicas gerais

• Pela anemia e pelo aumento da renovação celular:
  • Febre, suores noturnos
  • Mal-estar, fadiga
  • Perda ponderal
• Pela esplenomegalia e isquemia esplénica:
  • Dor ou desconforto no quadrante superior esquerdo (QSE)
  • Saciedade precoce
• Pela disfunção plaquetária:
  • Petéquias
  • Equimoses
  • Hemorragia
• Pela expansão da medula óssea:
  • Dor/desconforto esternal
  • Dor óssea
• Pelo aumento de produção de ácido úrico (ácido úrico libertado como resultado da degradação celular): artrite gotosa
• Por eventos associados a hiperviscosidade ou trombóticos (devido a leucocitose e/ou trombocitose graves):
  • Confusão
  • Cefaleia
  • Visão turva
  • Priapismo

Fases da doença

Os sintomas acima descritos variam em gravidade, dependendo das 3 fases de doença da LMC (com base em leucócitos imaturos ou blastos no sangue ou medula óssea).

Fase crónica estável:

• Células blásticas (blastos): < 10%
• A maioria dos doentes apresenta-se na fase crónica estável.
• Início insidioso com sintomas geralmente ligeiros:
  • Até 50% dos doentes são assintomáticos (diagnóstico baseado em análises laboratoriais).
  • Fadiga, mal-estar
  • Perda ponderal, sudorese
  • Desconforto abdominal
• Curso clínico indolente com duração de vários anos
• A resposta ao tratamento é excelente.

Fase acelerada:

• A LMC não tratada geralmente progride para a fase acelerada.
• ≥ 1 das seguintes características:
  • Células blásticas: aumentam para 10%–19%.
  • Basófilos no sangue periférico: > 20%
  • Plaquetas: < 100.000 / µL, não associado ao tratamento
  • Plaquetas: > 1 milhão/µL, sem resposta ao tratamento
  • Esplenomegalia progressiva e aumento de leucócitos, resistente ao tratamento
  • Novas alterações cromossómicas (evolução das células leucémicas com anomalias cromossómicas, além do cromossoma Filadélfia)
• As células multiplicam-se intensivamente e provocam:
  • Febre
  • Perda de peso significativa
  • Fadiga severa
  • Dores ósseas e articulares significativas
  • Desconforto/dor abdominal
  • Hemorragia
  • Sintomas trombóticos ou de hiperviscosidade
• A resposta ao tratamento é menos favorável.

Crise blástica (ou fase aguda):

• Proliferação de blastos mielóides ou linfóides de forma descontrolada.
• Presença de ≥ 1 dos seguintes:
  • > 20% blastos no sangue periférico ou na medula óssea
  • Grandes aglomerados de blastos na biópsia da medula óssea
  • Proliferação de blastos extramedular (noutros tecidos/órgãos além da medula)
• Indistinguível de uma leucemia aguda: febre, hemorragia, petéquias, equimoses, palidez e esplenomegalia progressiva
• A resposta ao tratamento é fraca.

Diagnóstico

Análises hematológicas e bioquímicas

• Resultados hematológicos:
  • Hemograma: aumento de leucócitos
  • Esfregaço de sangue periférico:
    • Aumento do número de células imaturas da série granulocítica
    • Predominância de mielócitos (mielócitos > metamielócitos)
    • Anemia
    • Trombocitose
    • Basofilia, eosinofilia
• Resultados bioquímicos:
  • Fosfatase alcalina leucocitária (FAL) baixa
  • ↑ Ácido úrico, ↑ Lactato desidrogenase (LDH)

Medula óssea e resultados citogenéticos

• Biópsia da medula óssea:
  • Hipercelular (↑ precursores granulocíticos)
  • Hiperplasia mielóide com razão mielóide:eritróide de 15:1 — 20: 1
  • Histiócitos azul-marinho (macrófagos dispersos com citoplasma verde-azulado aumentado)
  • ↑ Deposição de reticulina
• Estudos citogenéticos:
  • Testar para:
    • Cromossoma Filadélfia
    • Gene de fusão BCR-ABL1
    • Produto do gene de fusão de mRNA
  • Técnicas:
    • Cariótipo
    • Hibridização fluorescente in situ (FISH, pela sigla em inglês)
    • Reação em cadeia de polimerase em tempo real (RT-PCR, pela sigla em inglês)

Comparação com outras neoplasias mieloproliferativas

As neoplasias mieloproliferativas podem ser comparadas com a seguinte classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS):

Outros tipos:

• Leucemia neutrofílica crónica (LNC)
• Leucemia eosinofílica crónica (LEC), não especificada
• Neoplasia mieloproliferativa, sem classificação

Tratamento

Objetivos e opções terapêuticas

• Objetivos do tratamento:
  • Remissão hematológica: alcançar hemograma e tamanho do baço normais
  • Remissão citogenética: sem células positivas para o cromossoma Filadélfia
  • Remissão molecular: gene de fusão BCR-ABL1 negativo na PCR
• O tratamento é baseado na fase específica da doença e as opções incluem:
  • Inibidores da tirosina quinase (ITKs):
    • Inibem a tirosina quinase constitutivamente ativa e provocam apoptose de células neoplásicas
    • Tratamento inicial preferencial
    • Imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib
    • Efeitos adversos: náuseas, diarreia, edema, mielossupressão, prolongamento do intervalo QT
  • Transplante de células hematopoéticas (TCH) alogénico
  • Outros agentes (utilizados se LMC refratária ao tratamento inicial e/ou o doente não é candidato a transplante):
    • Hidroxiureia: para diminuir a leucocitose
    • Interferão alfa (com/sem citarabina)
    • Bussulfano
    • Mepesuccinato de omacetaxina (inibidor da síntese proteica)

Abordagem terapêutica

Fase crónica estável:

• ITKs:
  • Tratamento de escolha para a maioria dos doentes recém diagnosticados
  • Para alcançar o controlo a longo prazo na maioria dos pacientes, com respostas citogenéticas e moleculares
• O prognóstico é bom.

Fase acelerada:

• Tende a ser de difícil controlo
• ITKs:
  • Pode ser observada uma resposta inicial, mas geralmente é de curta duração.
  • Taxa de recaída significativa, mesmo após o tratamento bem sucedido com ITKs
• TCH alogénico:
  • Potencialmente curativo
  • A referenciação para transplante (com a procura de um dador) é também iniciada durante o tratamento com ITKs para todos os doentes elegíveis.
• O prognóstico é mau.

Crise blástica:

• Doença agressiva
• Todas as terapêuticas descritas até agora são opções viáveis.
• Tratar como a leucemia aguda.
• Tratamento paliativo para alívio sintomático
• O prognóstico é péssimo.

Monitorização e tratamento de suporte

• Monitorizar o seguinte:
  • Hemograma para determinar a resposta hematológica
  • Análise de bandas cromossómicas (percentagem de células positivas para o cromossoma Filadélfia) para determinar a resposta citogenética
  • BCR-ABL1 por PCR quantitativa para determinar a resposta molecular
• O acompanhamento da resposta é fundamental para prever quando devem ser considerados outros tratamentos além dos ITKs.
• Tratamento de suporte:
  • Transfusões sanguíneas para a anemia
  • Transfusões de plaquetas para a trombocitopenia
• Síndrome de lise tumoral:
  • Emergência médica causada por distúrbios metabólicos que ocorrem em consequência da morte de um grande número de células cancerígenas.
  • A lise das células tumorais provoca a libertação de conteúdo intracelular na corrente sanguínea:
    • Desequilíbrios eletrolíticos (↑ potássio, ↑ fosfato, ↓ cálcio) → complicações neurológicas, cardíacas e gastrointestinais
    • Aumento da degradação de ácidos nucleicos → hiperuricemia, que pode causar lesão renal aguda (LRA)
  • Tratamento:
    • Hidratação
    • Alopurinol
    • Rasburicase

Diagnóstico Diferencial

Outras neoplasias mieloproliferativas crónicas

• Mielofibrose primária: neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por fibrose da medula óssea e hematopoiese extramedular no baço e fígado: a mielofibrose primária está associada a mutações JAK2, CALR e MPL. Não existe gene de fusão BCR-ABL1. Os sintomas incluem fadiga severa, esplenomegalia, hepatomegalia e anemia. O esfregaço de sangue periférico é leucoeritroblástico e contém precursores de leucócitos e hemácias, hemácias nucleadas e células em forma de lágrima. O diagnóstico é realizado com um exame da medula óssea e testes moleculares. O tratamento inclui TCH alogénico e terapêutica com ruxolitinib e fedratinib.
• Policitemia vera: produção desregulada de células estaminais hematopoéticas, principalmente eritrócitos, apesar dos baixos níveis de EPO: na policitemia vera, existe uma mutação de ganho de função no gene JAK2. A maioria dos doentes apresenta sintomas de hiperviscosidade. O tratamento inclui flebotomia, aspirina em doses baixas e terapêutica mielossupressora.
• Trombocitemia essencial: proliferação de megacariócitos, geralmente devido a mutações JAK2, CALR e MPL, que resulta em trombocitose: as manifestações clínicas da trombocitemia essencial são cefaleias, distúrbios visuais e eritromelalgia. A contagem excessiva de plaquetas resulta em trombose e hemorragias. O tratamento tem como objetivo a redução da contagem de plaquetas (com hidroxiureia) e a diminuição do risco de trombose (com anticoagulação sistémica e/ou agentes antiagregantes).
• Leucemia neutrofílica crónica (LNC): doença rara caracterizada pela proliferação de granulócitos maduros no sangue e medula óssea: pode ocorrer a infiltração de órgãos, causando hepatoesplenomegalia. Não existe cromossoma Filadélfia, mas observa-se um aumento da FAL. A leucemia neutrofílica crónica geralmente não progride para leucemia mielóide aguda (LMA). As opções de tratamento não estão bem definidas, mas o inibidor JAK1/2, ruxolitinib, é uma opção.
• Leucemia eosinofílica crónica (LEC), não especificada: doença mieloproliferativa clonal crónica rara caracterizada pela produção excessiva de eosinófilos na medula óssea, levando à sua proliferação no sangue e infiltração de órgãos (hepatomegalia/esplenomegalia): de acordo com a citogenética da LEC, esta não apresenta o cromossoma Filadélfia ou o gene de fusão BCR-ABL1. O tratamento é de suporte e envolve o uso de imatinib.

Outras doenças que se assemelham à LMC

• Reação leucemóide: condição caracterizada por leucócitos > 50.000 / µL por outras causas além da leucemia: é típica a presença de neutrofilia e desvio à esquerda proeminente, geralmente em resposta a infeção. Os achados incluem granulação tóxica nos neutrófilos, FAL elevada, ausência de predominância em mielócitos e, o mais importante, a presença de uma causa óbvia para neutrofilia. Se não for possível descartar a presença de LMC, deve ser realizado teste citogenético ou molecular. O tratamento é de suporte e envolve o tratamento da etiologia subjacente. A leucaferese é indicada em caso de hiperviscosidade.
• Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC): neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa rara com aumento da produção de células monocíticas em maturação e, por vezes, neutrófilos displásicos. A leucemia mielomonocítica crónica é frequentemente acompanhada por sintomas constitucionais, esplenomegalia, anemia e/ou trombocitopenia. A morfologia da medula óssea revela displasia proeminente em pelo menos 2 das 3 linhagens mielóides. Não existe cromossoma Filadélfia ou gene BCR-ABL1. O tratamento inclui terapêutica de suporte, hidroxiureia, um agente hipometilante e TCH alogénico.