Leucemia Mielóide Aguda

Descrição Geral

Definição

A leucemia mielóide aguda (LMA) é uma doença hematológica maligna caracterizada por proliferação patológica de células precursoras mielóides na medula óssea e subsequente substituição de outros precursores de células sanguíneas.

Classificação

O sistema de classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) é baseado em vários fatores, incluindo morfologia, genética e características clínicas:

• LMA com anomalias genéticas recorrentes
• LMA com alterações associadas a mielodisplasia
• LMA relacionada com a terapêutica e síndrome mielodisplásica
• LMA não especificada
• Sarcoma mielóide
• Proliferações mielóides associadas a síndrome de Down

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• A LMA é principalmente diagnosticada em adultos:
  • Idade média de início: 65 anos
  • Taxa de incidência nos Estados Unidos: 20 casos por 100.000 em pacientes > 65 anos
• Também ocorre em crianças, embora com menor frequência (responsável por 10% das leucemias agudas da infância)
• É responsável por 1% das mortes associadas a neoplasias em adultos nos Estados Unidos
• Incidência ligeiramente maior em homens e brancos não hispânicos

Etiologia

• Pode ser primária (neoplasia de novo) ou secundária (ocorre após quimioterapia ou radioterapia para um tipo diferente de cancro)
• Risco aumentado nas seguintes condições:
  • Síndrome de Down
  • Anemia de Fanconi
  • Síndrome de Bloom
• Radiação ionizante
• Exposição química (e.g., benzeno, agentes alquilantes para outra doença maligna)
• Doenças hematopoiéticas pré-leucémicas:
  • Síndromes mielodisplásicas
  • Anemia aplásica
  • Doenças mieloproliferativas

Fisiopatologia

Hematopoiese

A hematopoiese inicia-se com uma célula estaminal hematopoiética, estimulada a dividir-se e diferenciar-se com estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hematopoiéticos).

• As células estaminais linfóides dão origem aos linfócitos:
  • Células T
  • Células B
  • Células natural killer (NK)
• As células estaminais mielóides diferenciam-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos:
  • A IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoéticas multipotentes em células progenitoras mielóides.
  • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF, pela sigla em inglês) → diferenciação de progenitores mielóides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
  • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
  • Trombopoietina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
  • Eritropoietina (EPO) → diferenciação em eritrócitos/glóbulos vermelhos (GVs)

Patogénese

• Na LMA, a diferenciação mielóide é impedida por mutações que afetam o desenvolvimento das células precursoras.
• A LMA está associada a alterações cromossómicas específicas, como:
  • Translocação: t(8;21) alteração do gene RUNX1, necessário para hematopoiese normal
  • Inversão: inv(16) alteração do gene CBFB
  • Deleção: del(5q)
• As células anormais proliferam, mas não conseguem diferenciar-se em células sanguíneas maduras:
  • As células leucémicas monoclonais ocupam o espaço da medula óssea e suprimem a hematopoiese normal → leucopenia, trombocitopenia e anemia
  • Os blastos disfuncionais e imaturos entram na corrente sanguínea e infiltram-se noutros órgãos.

Apresentação Clínica

Características clínicas gerais

• Alguns doentes são assintomáticos e apresentam apenas alterações nas análises laboratoriais.
• Sinais e sintomas associados a alterações hematológicas:
  • Anemia:
    • Fadiga, taquicardia
    • Palidez
  • Trombocitopenia:
    • Hemorragia
    • Petéquias
    • Equimoses
  • Neutropenia:
    • Febre
    • Infeções recorrentes
  • Leucostase ou hiperleucocitose:
    • LMA com manifestações neurológicas e problemas respiratórios ou mieloblastos >50.000/μL, OU
    • LMA e mieloblastos >100.000/μL
• Sinais adicionais da LMA:
  • Leucemia cutis (lesões cutâneas papulares ou nodulares arroxeadas/cinza-azuladas) e sarcoma mielóide: representam infiltração cutânea leucémica
  • Síndrome de Sweet: nódulos e placas dolorosas
  • Hipertrofia gengival: infiltração observada na leucemia monocítica aguda e leucemia mielomonocítica aguda
  • Hemorragia ou hematomas: sinais de coagulação intravascular disseminada (CID) na leucemia promielocítica aguda
  • Alterações do campo visual, papiledema, infiltrados na retina e paralisia de nervos cranianos: observado na LMA com atingimento do SNC
• Organomegalia (hepatomegalia e esplenomegalia) observada em cerca de 10% dos pacientes
• Linfadenopatia: rara

Leucemia linfoblástica aguda (LLA) versus leucemia mielóide aguda

Diagnóstico

Achados diagnósticos

• Hemograma com contagem diferencial:
  • Anemia, trombocitopenia
  • Leucócitos – variável
• Esfregaço de sangue periférico:
  • Mieloblastos:
    • Citoplasma mais volumoso
    • Núcleos grandes
    • Nucléolos proeminentes
    • Cromatina nuclear fina
    • Grânulos azurofílicos peroxidase positivos
  • Bastonetes de Auer:
    • Estruturas granulares de cor rosa/vermelha, semelhantes a agulhas ou bastonetes no citoplasma
    • Observados em muitas formas de LMA, especialmente na leucemia promielocítica aguda t(15;17)
    • Ricos em enzimas lisossomais/mieloperoxidase (MPO)
  • A maioria dos mieloblastos são positivos para MPO, confirmando a linhagem mielóide, embora algumas LMA sejam negativas.
• Avaliação da medula óssea:
  • Geralmente hipercelular: >20% de mieloblastos (algumas formas são exceção)
  • Dry tap indica fibrose extensa ou medula óssea hipercelular (compactada).
• Citoquímica:
  • Preto Sudan B: positivo
  • MPO: positivo
  • TdT: negativo
• Imunofenotipagem: antigénios comuns incluem CD13, CD33, CD117, HLA-DR.
• Análise genética: identifica mutações

Leucemia linfoblástica aguda versus leucemia mielóide aguda

Abordagem

Tratamento

A quimioterapia requer avaliação pré-tratamento, incluindo objetivos e preferências do doente, comorbilidades, capacidade funcional e fatores prognósticos associados ao tipo de LMA.

• Indução de remissão intensiva:
  • Objetivo: remissão
  • Citarabina + Daunorrubicina ou Idarrubicina
  • Adição de agente terapêutico direcionado, dependendo da mutação específica (e.g., midostaurina para LMA com mutação FLT3)
  • Associação a vários efeitos adversos, que podem exigir hospitalização prolongada:
    • Hemorragia
    • Infeção
    • Citopenias
    • Síndrome de lise tumoral
    • Distúrbios eletrolíticos
  • Doentes frágeis podem receber tratamento de baixa intensidade.
• Consolidação:
  • Objetivo: reduzir o risco de recaída
  • Ciclos adicionais de quimioterapia (citarabina em altas doses)
  • Transplante de células hematopoiéticas (TCH) para doença de alto risco ou de mau prognóstico
• Manutenção:
  • Objetivo: manter a remissão
  • Quimioterapia em baixa dose (não mielossupressora) e/ou agente terapêutico direcionado
• Tratamento distinto para a leucemia promielocítica aguda (LPA) (anteriormente conhecida como M3):
  • A LPA é a forma mais maligna de LMA (uma emergência médica):
    • Sem tratamento, a sobrevida média é < 1 mês.
    • Apresenta-se com hemorragia (CID), leucopenia e blastos
    • Distingue-se pela capacidade de resposta ao tratamento com ácido transretinóico
    • A translocação cromossómica t(15; 17) origina uma proteína de fusão, que funciona como um recetor (recetor alfa do ácido retinóico (RARα))
  • A terapêutica de indução inclui ácido transretinóico + trióxido de arsénio
• TCH alogénico: preferido em doentes com prognóstico desfavorável, especialmente < 60 anos

Tratamento de suporte e monitorização

• Monitorizar a resposta da medula óssea.
• Monitorizar os efeitos adversos da quimioterapia (e.g., vómitos) e tratar de acordo.
• Transfusões de eritrócitos e plaquetas para a anemia e trombocitopenia
• Fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF, pela sigla em inglês) para a neutropenia
• Modificação dietética (dieta neutropénica)
• A American Society of Clinical Oncology recomenda:
  • Tratamento profilático antibacteriano e antifúngico
  • Tratamento antivírico profilático (para o anticorpo contra o núcleo da hepatite B e vírus herpes simples (VHS))
• Vigilância/monitorização de:
  • Recaída: LMA recidiva após uma remissão completa
  • LMA refratária: sem resposta completa com tratamento de indução para remissão

Prognóstico

• Taxa de sobrevivência da LMA em crianças: cerca de 65%–70% (inferior à LLA)
• Taxa de sobrevivência da LMA em adultos (a sobrevivência aos 5 anos diminui com o aumento da idade):
  • 25–39 anos: 49%
  • 40–59 anos: 33%
  • 60–69 anos: 13%
  • 70–79 anos: 3%
  • > 80 anos: 0%
• Melhor prognóstico:
  • < 50 anos
  • Boa capacidade funcional/performance status (score Karnofsky > 60%)
  • Fenótipo negativo de resistência a múltiplos fármacos (MDR1, pela sigla em inglês)
  • Sem doença hematológica prévia, radioterapia ou quimioterapia
  • t(8;21), inv(16)/ t(16;16), t(15;17)
  • Mutação NPM1, mutação CEBPA
• Pior prognóstico:
  • Idade > 60 anos
  • Baixa capacidade funcional/performance status (score Karnofsky < 60%)
  • Fenótipo positivo para MDR1
  • Doença hematológica prévia ou LMA relacionada com a terapêutica
  • Anomalias cariotípicas complexas (e.g., aberrações 3q26, t(6;9), -5, -7)
  • Mutações específicas: duplicação interna em tandem de FLT3

Leucemia linfoblástica aguda versus leucemia mielóide aguda

Diagnóstico Diferencial

• Leucemia linfoblástica aguda: neoplasia hematológica caracterizada por proliferação descontrolada de precursores linfocíticos. A leucemia linfoblástica aguda é a neoplasia mais comum na infância. A medula normal é substituída por células malignas, seguida da circulação de leucócitos imaturos. A apresentação clínica consiste em fadiga, hemorragia, febre e infeção (associada a anemia, trombocitopenia e ausência de leucócitos funcionais), ocorrendo em dias a semanas. Os efeitos em massa da infiltração maligna (nos ossos, fígado, baço) são comuns. O diagnóstico é realizado através do esfregaço de sangue periférico e biópsia da medula óssea que revela linfoblastos. Em contraste, a LMA é a proliferação de mieloblastos. O tratamento é maioritariamente realizado com quimioterapia. A leucemia linfoblástica aguda apresenta geralmente um prognóstico melhor do que a LMA.
• Síndrome mielodisplásica (SMD): grupo de neoplasias clonais com defeitos na maturação, caracterizadas por displasia, citopenias e precursores imaturos da medula óssea. Apresenta-se em doentes com cerca de 70 anos com sintomas de anemia, neutropenia ou trombocitopenia. A avaliação da medula óssea revela citopenia, displasia em 1 ou mais linhagens e células blásticas em < 20% da celularidade da medula, ajudando a distinguir a SMD. O risco cumulativo aumentado de transformação em LMA varia de acordo com o subtipo de SMD. A leucemia mielóide aguda que se desenvolve a partir da SMD tem um mau prognóstico.
• Mielofibrose primária: neoplasia caracterizada por mieloproliferação crónica com deposição não clonal de fibroblastos, resultando em fibrose da medula óssea. Esta doença está associada a uma mutação genética (geralmente a mutação JAK2). Os achados clínicos incluem fadiga severa, perda de peso e hepatoesplenomegalia. As análises laboratoriais incluem avaliação de citopenias e biópsia da medula óssea, onde não existe aspiração de conteúdo (dry tap, representativo de fibrose extensa) e podem ser como na LMA. A mielofibrose primária pode transformar-se em LMA, sendo habitualmente a causa da morte.
• Reação leucemóide: uma contagem de leucócitos > 50.000/μL por outras causas além da leucemia. Caracteriza-se por neutrofilia e desvio à esquerda proeminente, geralmente em resposta a infeção. Os achados incluem granulação tóxica nos neutrófilos e (mais importante) a presença de uma causa óbvia para a neutrofilia. Os testes citogenéticos ou moleculares também distinguem a LMA. O tratamento é de suporte, com o tratamento da etiologia subjacente e leucaferese, se existir hiperviscosidade.