Leucemia Linfocítica Crónica

Descrição Geral

Definição

A leucemia linfocítica crónica (LLC) é uma neoplasia linfoproliferativa caracterizada pela acumulação de linfócitos funcionalmente incompetentes, geralmente com origem monoclonal.

Terminologia:

A LLC é semelhante ao linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC), sendo que ambos são considerados manifestações de neoplasia de células B.

• O termo LLC é utilizado quando a doença se manifesta principalmente no sangue.
• O termo LLPC é utilizado quando o envolvimento é maioritariamente ganglionar.

Epidemiologia

• Forma mais comum de leucemia em adultos no hemisfério oeste
  • 90% dos casos apresentam-se como LLC
  • 10% dos casos apresentam-se como LLPC
• Incidência: cerca de 4 – 6 casos por 100.000 habitantes/ano nos Estados Unidos
• 1,5 vezes mais prevalente no sexo masculino do que no sexo feminino
• A incidência aumenta com a idade, com uma mediana de idades de apresentação de 70 anos.

Etiologia

• Os fatores de risco incluem:
  • História familiar: familiares de 1.º grau de indivíduos com LLC têm risco de desenvolver linfocitose monoclonal de células B (LMCB) → uma pequena percentagem progride para LLC
  • Idade: aumento da incidência após os 30 anos de idade
• Não há nenhuma associação clara com fatores ambientais ou ocupacionais

Fisiopatologia

Hematopoiese

A produção de novas células sanguíneas (hematopoiese) inicia-se com uma célula estaminal hematopoiética, estimulada a dividir-se e a diferenciar-se com estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hematopoiéticos).

• Células estaminais mielóides: eventualmente diferenciam-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos
• Células estaminais linfóides: dão origem a linfócitos
  • IL-6: fator estimulador de células B
  • IL-2: estimula a proliferação e diferenciação de células T

Patogénese

• Linfocitose monoclonal de células B (LMB):
  • Definida como < 5000 linfócitos B/μL no sangue periférico
  • Esta proliferação assintomática de células B monoclonais pode preceder a LLC/LLPC:
    • Também vista em indivíduos saudáveis (aumento notável em indivíduos > 60 anos)
    • Sem linfadenopatia, organomegalia, citopenias ou envolvimento extramedular
  • Causa desconhecida, mas acredita-se que tenha uma etiologia multifatorial, incluindo o microambiente da medula óssea e modificações genéticas e epigenéticas
• LMB para LLC/LLPC:
  • Linfócitos B: ≥ 5000/μL
  • Outras alterações genéticas possivelmente contribuem para a evolução para LLC/LLPC.
  • Inicialmente assintomática
  • Como o desenvolvimento das células B fica estagnado entre as células pré-B e as células B maduras na medula óssea:
    • As células tornam-se imunologicamente disfuncionais.
    • Cerca de 1% ao ano progride para LLC.
  • Manifestações clínicas:
    • Linfadenopatias
    • Hepatoesplenomegalia
    • Citopenias de outras linhagens celulares (eritrócitos e plaquetas)
    • Hipogamaglobulinemia e neutropenia, resultando no aumento do risco de infeção
• A LLC/LLPC pode-se transformar em formas mais agressivas e resistentes (i.e., evolução histológica para linfoma difuso de grandes células B pela transformação de Richter).

Apresentação Clínica

História clínica

• 20% – 50% dos doentes são assintomáticos à apresentação:
  • Linfocitose observada incidentalmente em exames de rotina
  • É reportada história de edema não doloroso de gânglios linfáticos
• Início insidioso dos sintomas B:
  • Perda ponderal
  • Fadiga
  • Febre e suores noturnos sem evidência de infeção
• Infeções oportunistas recorrentes

Exame objetivo

• Linfadenopatia indolor em 50%–90% dos pacientes (achado mais comum):
  • Pode ser generalizada ou localizada
  • O tamanho é variável.
  • Locais mais comuns:
    • Cervical
    • Supraclavicular
    • Axilar
  • Características:
    • Firme
    • Arredondada
    • Discreta
    • Não dolorosa
    • Móvel à palpação
• Esplenomegalia: aumento do baço à palpação em 25%–55% dos casos
• Hepatomegalia: aumento do fígado à palpação em 15%–25% dos casos
• Infiltração cutânea (leucemia cutis)
  • Atinge principalmente a face (as lesões podem ser máculas, pápulas, úlceras)
  • Observável em < 5% dos casos
  • Mau prognóstico se associada a transformação de Richter

Diagnóstico

Diagnóstico

• Hemograma:
  • Linfocitose: linfócitos ≥ 5.000/μL e podem atingir 100.000 (≥ 3 meses)
  • Anemia
  • Trombocitopenia
  • Neutropenia
• Esfregaço de sangue periférico:
  • Linfocitose
  • Presença de smudge cells (linfócitos manchados — artefactos produzidos por danos aos linfócitos durante a realização do esfregaço de sangue periférico)
  • Linfócitos pequenos e monomórficos com cromatina de aspeto “rachado/terra rachada”
• Citometria de fluxo (testes de análise imunofenotípica):
  • Anticorpos específicos contra proteínas da superfície das células B (como CD5, CD19, CD20 e CD23)
  • Cadeias leves de imunoglobulinas kappa e lambda
• Imunoglobulinas:
  • Observa-se hipogamaglobulinemia em 25% dos doentes
  • Normalmente com diminuição de 3 classes de imunoglobulinas (IgM, IgG, IgA)
• Outros achados laboratoriais:
  • ↑ Lactato desidrogenase (LDH)
  • ↑ β₂-microglobulina
  • ↑ AST, ALT
  • ↑ Ácido úrico
• Aspiração e biópsia de medula óssea:
  • Não é necessária para o diagnóstico de LLC
  • Celularidade normal a aumentada
  • Linfócitos > 30% de todas as células nucleadas
• Biópsia de gânglio linfático:
  • Realizar se existir aumento de gânglios linfáticos
  • O gânglio envolvido está difusamente apagado.
  • Linfócitos pequenos com núcleos irregulares e cromatina condensada
  • Pseudofolículos ou centros de proliferação (concentração predominante de paraimmunoblastos e pro-linfócitos): patognomónico de LLC/LLPC
• Hibridização fluorescente in situ (FISH): deteta anomalias/mutações genéticas associadas à LLC

Imagiologia

• Ecografia abdominal: hepatoesplenomegalia
• Tomografia computorizada (TC): se existir suspeita de aumento de gânglios abdominais ou pélvicos com base na evidência de complicações, como icterícia ou obstrução ureteral

Estadiamento

Sistema de estadiamento de Binet

Com base no envolvimento de 5 possíveis áreas linfóides (considera-se aumento do tamanho de gânglios linfáticos ≥ 1 cm):

• Gânglios linfáticos cervicais
• Gânglios linfáticos axilares
• Gânglios linfáticos inguinofemorais
• Baço
• Fígado

Sistema de estadiamento de Rai

Classificação em 3 estadios distintos, com base em:

• Exame objetivo
• Hemograma

Outras variáveis

• Outros fatores a considerar com influência nos resultados clínicos:
  • Tempo de duplicação de linfócitos (TDL) (< 12 meses = doença agressiva)
  • Níveis de β₂-microglobulina (níveis mais altos = pior prognóstico)
  • Anomalias genéticas como:
    • Mutações del(17p) (pior resultado com quimioimunoterapia)
    • Mutações TP53 (pior resultado com quimioimunoterapia)
    • Região variável da cadeia pesada de imunoglobulina (IGHV, pela sigla em inglês) não mutada (menor sobrevida)
• A mutação del(17p), a mutação TP53 e o estado da mutação IGHV condicionam a escolha do tratamento (i.e., resposta positiva à terapia direcionada).

Tratamento e Prognóstico

Princípios do tratamento

• O transplante alogénico de células hematopoiéticas é a única cura conhecida
• Nem todos os doentes com LLC requerem tratamento, porque, de acordo com o estadiamento, alguns indivíduos apresentam sobrevida semelhante à da população em geral.
  • Manter o programa de vacinação em dia.
  • Realizar seguimento dos doentes para vigilância das complicações mais comuns associadas à doença:
    • Infeção
    • Anemia
    • Trombocitopenia
    • Síndrome de lise tumoral

Observação

• Recomendada para doentes com LLPC com atingimento ganglionar único e LLC assintomática em estadio inicial:
  • Estadio A ou B de Binet
  • Estadio < III de Rai
• Exame objetivo e hemograma completo a cada 3 meses durante 1 ano:
  • Avaliar se o doente apresenta doença agressiva com base nos achados.
  • Os pacientes com doença clinicamente estável podem ter intervalos mais longos entre os exames.
• Alguns doentes podem necessitar de tratamento nos anos seguintes, mas outros podem permanecer assintomáticos e não necessitar de tratamento durante muitos anos.

Tratamento

• Recomendado para doentes com doença sintomática ou ativa:
  • Estadio avançado (estadio C de Binet, estadio III ou IV de Rai)
  • Linfocitose progressiva (TDL < 6 meses)
  • Insuficiência medular progressiva (i.e., agravamento da anemia, trombocitopenia)
  • Esplenomegalia maciça ou crescente
  • Aumento de linfadenopatia ou associação a sintomas (e.g., sintomas compressivos da laringe)
  • Sintomas B:
    • Perda ponderal não intencional > 10% em 6 meses
    • Sintomas (e.g., fadiga) que prejudicam o trabalho ou as atividades da vida diária
    • Febre prolongada ou suores noturnos sem evidência de infeção
• Opções de tratamento:
  • Não há nenhum regime de tratamento de 1.ª linha estandardizado.
  • Existem diversos fatores a considerar na escolha da terapêutica (i.e., o estado funcional do paciente, mutações associadas, objetivos do tratamento).
  • Com a IGHV não mutada, mutação genética del(17p) ou TP53, os tratamentos direcionados apresentam melhores respostas:
    • Inibidores da tirosina quinase (ibrutinib, acalabrutinib)
    • Venetoclax
    • Os anticorpos monoclonais (rituximab, obinutuzumab) podem ser combinados com os tratamentos supramencionados.
  • Com a mutação da IGHV, o tratamento direcionado é uma opção, mas a quimioimunoterapia pode também ser considerada para pacientes adequados:
    • Fludarabina, ciclofosfamida, rituximab
    • Regime à base de clorambucil
    • Bendamustina e rituximab
  • Nos casos de LLC recidivante, considerar transplante de células estaminais hematopoéticas alogénico (em doentes adequados)

Transformação de Richter

• A transformação de Richter (TR) é o desenvolvimento de linfoma difuso de grandes células B em doentes com LLC/LLPC.
• Observa-se em 2%–9% dos pacientes com LLC
• Tempo médio para a transformação: 23 meses após o diagnóstico
• Manifesta-se por:
  • Aumento significativo de linfadenopatias em 1 ou mais locais
  • Esplenomegalia
  • Aumento dos sintomas constitucionais
• Avaliação analítica:
  • Aumento da LDH em > 50% dos pacientes com TR
  • Anemia, com Hb < 11 g/dL
  • Trombocitopenia, com contagem de plaquetas < 100.000
• Rapidamente progressiva, com sobrevivência de cerca de 5 – 8 meses após a transformação
• O diagnóstico é realizado por biópsia de uma linfadenopatia ou de outros locais suspeitos.
• Tratamento: regime de quimioterapia e rituximab (semelhante ao do linfoma agressivo).

Prognóstico

• Sobrevivência média: aproximadamente 10 anos
• Em < 30% dos doentes, observa-se um curso clínico benigno de até 20 anos, com causa de morte não associada à LLC.
• Os doentes com doença agressiva evoluem num declínio rápido e morrem de complicações relacionadas com a LLC.
• Os doentes em tratamento podem apresentar uma resposta parcial a completa, mas eventualmente ocorre recidiva.

Diagnóstico Diferencial

• Tricoleucemia: leucemia de células B crónica rara, caracterizada pela acumulação de pequenos linfócitos B maduros com projeções semelhantes a fios de cabelo visíveis ao microscópio. As células alteradas acumulam-se no sangue periférico, medula óssea (causando fibrose) e baço. Esta condição também é observada em idosos. Em cerca de 20% dos casos, observa-se linfocitose com citopenias. Embora a LLC e a tricoleucemia apresentem características semelhantes, como a esplenomegalia e citopenias, o envolvimento ganglionar não é comum na tricoleucemia.
• Linfoma folicular (LF) ou linfoma ganglionar: um subtipo comum de linfoma não Hodgkin. Apresenta-se com linfadenopatia periférica indolor. Tanto a LLC como o LF apresentam células tumorais pequenas, mas o LF tem um padrão de crescimento ganglionar notável. A LLC apresenta, por vezes, centros de proliferação proeminentes que podem ser semelhantes no LF. Na LLC existe expressão de CD5, não sendo esta uma característica do LF.
• Linfoma de células do manto ou linfoma linfocítico intermédio: tipo de neoplasia de células B maduras. As células malignas do linfoma de células do manto, por vezes, apresentam semelhanças com a LLC, evidenciando irregularidades nucleares. Também ocorre expressão de CD5 e CD20. Ao contrário da LLC, o linfoma de células do manto é positivo para a ciclina D1 (negativa na LLC).
• Linfocitose transitória: infeções como a mononucleose infecciosa ou a toxoplasmose podem causar linfocitose significativa. No entanto, nas infeções, o aumento de linfócitos é temporário, geralmente com duração inferior a algumas semanas. Os linfócitos não são clonais e não causam infiltração na medula óssea.