Leucemia Linfoblástica Aguda

Descrição Geral

Definição

A leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico (LLA/LLB) são doenças hematológicas malignas caracterizadas pela proliferação patológica de células precursoras linfóides (principalmente as linhagens de células B e T) na medula óssea, com subsequente substituição de outros precursores de células sanguíneas.

Classificação

Sistema da Organização Mundial da Saúde (OMS) 2016 (substitui a classificação francesa-americana-britânica):

• LLA/LLB de células B (LLA/LLB-B) subclassificadas com base em características moleculares e citogenéticas:
  • LLA/LLB-B com anomalias genéticas recorrentes:
    • t(12;21)(p13.2; q22.1): alteração genética mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em LLA/LLB da infância
    • t(9;22); Gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics de fusão BCR-ABL1 (cromossoma Filadélfia)
    • t(v;11q23); rearranjo KMT2A
    • t(12;21)(p13,2; q22,1); ETV6-RUNX1
    • Hiperdiploidia (> 50 cromossomas)
    • Hipodiploidia (< 46 cromossomas)
    • t(5;14)(q31.1; q32.3); IL3-IGH
    • t(1;19)(q23; p13,3); TCF3-PBX1
  • LLA/LLB-B não especificada
• LLA/LLB de células T (LLA/LLB-T)

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Cancro infantil mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum:
  • Cerca de 85% dos casos manifestam-se na infância.
  • Em crianças, é 5 vezes mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequente do que a leucemia mielóide aguda (LMA).
• Maior frequência no sexo masculino do que sexo feminino
• Pico de incidência:
  • 2–5 anos
  • Novo pico > 65 anos
• Nos EUA: incidência de 3,4 casos em crianças por 100.000 indivíduos
• Pior prognóstico em adultos

Etiologia

• Fatores de risco:
  • Radiação ionizante
  • Exposição química (benzeno, quimioterapia prévia)
  • O vírus T-linfotrópico humano I ( HTLV-I HTLV-I Acute Lymphoblastic Leukemia, pela sigla em inglês), endémico no Japão e nas Caraíbas, provoca leucemia/linfoma de células T em adultos.
• Risco aumentado nas seguintes doenças associadas a anomalias genéticas:
  • Síndrome de Down
  • Síndrome de Bloom
  • Ataxia-telangiectasia Ataxia-telangiectasia Ataxia-telangiectasia, also known as Louis-Bar syndrome, is a neurocutaneous syndrome, which involves multiple systems but mainly affects the neurological system. Ataxia-telangiectasia is an autosomal recessive genetic disorder caused by a mutation in the ATM gene (ATM serine/threonine kinase or the ataxia-telangiectasia mutated gene). Ataxia-telangiectasia
  • Neurofibromatose

Mnemónica

• Para relembrar a diferença entre LLA e leucemia crónica, “recordar o ABC”:
  • Acute (aguda)
  • Blasts predominate (predominância de blastos)
  • Common in Children (frequente em crianças)
  • Drastic course (evolução drástica)
  • Elderly (idosos) (2.º pico de incidência)
  • Few mature WBCs cause Fevers (poucos leucócitos maduros provocam febre)
• Para as crónicas, é o oposto:
  • Predominância de células maduras
  • Ocorre em adultos de meia-idade e mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome velhos
  • Curso menos debilitante
  • Aumento de leucócitos com menos intercorrências infeciosas/febre

Fisiopatologia

Hematopoiese

A hematopoiese inicia-se com uma célula estaminal hematopoiética, estimulada a dividir-se e diferenciar-se com estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hematopoiéticos).

• As células estaminais linfóides dão origem aos linfócitos:
  • Células T
  • Células B
  • Células natural killer (NK)
• As células estaminais mielóides diferenciam-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos:
  • A IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoéticas multipotentes em células progenitoras mielóides.
  • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos ( GM-CSF GM-CSF An acidic glycoprotein of mw 23 kda with internal disulfide bonds. The protein is produced in response to a number of inflammatory mediators by mesenchymal cells present in the hemopoietic environment and at peripheral sites of inflammation. GM-CSF is able to stimulate the production of neutrophilic granulocytes, macrophages, and mixed granulocyte-macrophage colonies from bone marrow cells and can stimulate the formation of eosinophil colonies from fetal liver progenitor cells. GM-CSF can also stimulate some functional activities in mature granulocytes and macrophages. White Myeloid Cells: Histology, pela sigla em inglês) → diferenciação de progenitores mielóides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
  • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
  • Trombopoietina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
  • Eritropoietina ( EPO EPO Glycoprotein hormone, secreted chiefly by the kidney in the adult and the liver in the fetus, that acts on erythroid stem cells of the bone marrow to stimulate proliferation and differentiation. Erythrocytes: Histology) → diferenciação em eritrócitos/glóbulos vermelhos (GV’s)

Patogénese

• Alterações genéticas que afetam a expressão e função dos fatores de transcrição na maturação das células estaminais.
• As alterações incluem:
  • Mutações genéticas de PAX5, ETV6
  • Variantes polimórficas de ARID5B, CDKN2A e IKZF1
• As células progenitoras hematopoéticas não se diferenciam em células funcionais, levando à maturação defeituosa dos precursores de linfócitos:
  • Linhagem B: 85%
  • Linhagem T: 10%–15%
  • Linhagem NK: <1%
• Nas leucemias agudas, as células anormais proliferam, mas não se diferenciam em células sanguíneas maduras:
  • As células leucémicas ocupam o espaço da medula óssea, suprimindo a hematopoiese normal → leucopenia, trombocitopenia e anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
  • Os blastos disfuncionais e imaturos eventualmente entram na corrente sanguínea, infiltrando-se noutros órgãos.

Apresentação Clínica

Características clínicas gerais

• Cerca de 6% dos doentes são assintomáticos.
• Hepatomegalia e esplenomegalia (achados mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns na apresentação) podem manifestar-se com:
  • Dor abdominal
  • Distensão abdominal
  • Anorexia Anorexia The lack or loss of appetite accompanied by an aversion to food and the inability to eat. It is the defining characteristic of the disorder anorexia nervosa. Anorexia Nervosa
  • Perda ponderal
• Linfadenopatia (não dolorosa, firme, elástica)
• Febre
• Dor óssea:
  • Associada à infiltração na medula óssea
  • As crianças podem apresentar claudicação da marcha ou dificuldade em suportar o peso.
• Alterações hematológicas:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types:
    • Palidez
    • Taquicardia, fadiga
  • Trombocitopenia:
    • Equimoses
    • Petéquias
  • A contagem leucocitária pode ser normal, baixa ou alta, mas revela uma função anormal que se apresenta com:
    • Infeções frequentes ou recorrentes
    • Febre
• Menos frequente:
  • Cefaleia por disseminação meníngea (< 5%)
  • Aumento testicular unilateral indolor (< 1%)
  • Massa mediastínica (associada a LLA/LLB-T):
    • Pode causar síndrome da veia cava superior
    • Pode cursar com dificuldade respiratória (pela compressão)

Leucemia linfoblástica aguda vs leucemia mielóide aguda

Diagnóstico

Resultados diagnósticos

• Hemograma com contagem diferencial:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types, trombocitopenia
  • Leucócitos – variável
• Esfregaço de sangue periférico: linfoblastos
  • Citoplasma basofílico escasso (geralmente não apresenta grânulos)
  • Núcleos proeminentes
  • Nucléolos impercetíveis/indistintos
  • Cromatina condensada
• Exame da medula óssea:
  • Hipercelular
  • Linfoblastos compactados abudantes
• Citoquímica:
  • Coloração PAS: frequentemente positiva (algumas células apresentam grânulos PAS-positivos)
  • Mieloperoxidase ( MPO MPO Acute Myeloid Leukemia): negativa
  • Desoxinucleotidil transferase terminal: positiva
• Imunofenotipagem (com citometria de fluxo):
  • Caracterização de antigénios ou marcadores em células tumorais:
    • LLA/LLB-B: a maioria é positiva para CD10, CD19, CD20, CD24, CD22 citoplasmático e CD-79a.
    • LLA/LLB-T: positiva para CD3 CD3 Complex of at least five membrane-bound polypeptides in mature T-lymphocytes that are non-covalently associated with one another and with the T-cell receptor. The CD3 complex includes the gamma, delta, epsilon, zeta, and eta chains (subunits). When antigen binds to the T-cell receptor, the CD3 complex transduces the activating signals to the cytoplasm of the T-cell. The CD3 gamma and delta chains (subunits) are separate from and not related to the gamma/delta chains of the T-cell receptor. T cells: Types and Functions (também são observados CD2–8); negativa para antigénios de células B
  • Ajuda na classificação e determinação do tratamento e prognóstico
• Análise genética:
  • Identifica mutações
  • Importante no prognóstico

Exames adicionais

• Avaliação analítica: pode sugerir síndrome de lise tumoral ou outras complicações metabólicas
• Testes Testes Gonadal Hormones da coagulação
• Punção lombar:
  • Para avaliar o envolvimento leucémico do SNC
  • Todas as crianças devem ser avaliadas previamente ao início da terapêutica, porque o envolvimento do SNC afeta a abordagem terapêutica.
• Imagiologia:
  • TC do tórax: avaliação de LLA/LLB-T (associação com massa mediastínica)
  • Ecocardiograma ou cintilografia de perfusão miocárdica: avaliação pré-tratamento da função cardíaca (esta pode ser afetada negativamente pela quimioterapia)

Leucemia linfoblástica aguda vs leucemia mielóide aguda

Tratamento

Tratamento

A quimioterapia, que pode ter duração de 2 a 3 anos, é altamente eficaz em doentes jovens.

• Tratamento de indução:
  • A quimioterapia inicial é administrada para:
    • Erradicar células tumorais (para < 5% de blastos)
    • Permitir uma hematopoiese normal
  • Regime:
    • Vincristina, corticosteróides, asparaginase Asparaginase A hydrolase enzyme that converts l-asparagine and water to l-aspartate and NH3. Acute Lymphoblastic Leukemia
    • Com/sem antraciclina (doxorrubicina ou daunorrubicina)
  • Os inibidores da tirosina quinase (ITKs) são utilizados nos casos de translocação t(9;22) (cromossoma Filadélfia).
  • Os efeitos adversos (por toxicidade farmacológica ou pela erradicação rápida de células tumorais) incluem:
    • Síndrome de lise tumoral
    • Hemorragia ou trombose
    • Infeção
    • Reação alérgica/anafilaxia
    • Neuropatia (com vincristina)
    • Supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (pelos corticosteróides)
• Profilaxia do SNC:
  • Recomendada em todas as crianças
  • Início na fase de indução; administração durante todo o período de tratamento
  • Os protocolos incluem:
    • Quimioterapia intratecal
    • Com/sem radioterapia do SNC (associada a compromisso cognitivo, diminuição do volume da substância branca, tumores cerebrais secundários)
• Consolidação:
  • Outros ciclos de quimioterapia para eliminação de células tumorais remanescentes
  • Objetivos:
    • Prevenir um novo crescimento
    • Diminuir a carga tumoral
    • Reduzir o risco de células leucémicas resistentes a fármacos
  • Início após atingir a remissão completa
  • Os regimes incluem:
    • Citarabina
    • Metotrexato
    • Antraciclinas (e.g., daunorrubicina)
    • Agentes alquilantes (e.g., ciclofosfamida)
    • Epipodofilotoxinas (e.g., etoposídeo)
• Tratamento de manutenção:
  • Tratamento menos intensivo durante 1–2 anos
  • Regime:
    • 6-mercaptopurina ( 6-MP 6-MP An antimetabolite antineoplastic agent with immunosuppressant properties. It interferes with nucleic acid synthesis by inhibiting purine metabolism and is used, usually in combination with other drugs, in the treatment of or in remission maintenance programs for leukemia. Antimetabolite Chemotherapy) oral diária
    • Metotrexato semanal
    • Vincristina periódica, prednisona, tratamento intratecal
• Transplante alogénico de células estaminais para LLA de alto risco, em:
  • Doentes com LLA positiva para o cromossoma Filadélfia
  • Doentes com uma resposta inicial fraca ao tratamento de indução

Tratamento de suporte e monitorização

• Durante o tratamento:
  • Monitorizar a resposta da medula óssea.
  • Monitorizar os efeitos adversos da quimioterapia, que podem incluir:
    • Supressão da medula óssea
    • Estomatite (lesões orais)
    • Diarreia
  • Melhorar os sintomas e prevenir infeções:
    • Transfusões de hemácias e plaquetas para a anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types e trombocitopenia
    • Fator estimulador de colónias de granulócitos para a neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia
    • Administração apenas de vacinas inativas durante a quimioterapia
    • Profilaxia com trimetoprim-sulfametoxazol para a pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia por pneumocystis carinii
    • Profilaxia de herpes simples com aciclovir
  • Se desenvolver febre, especialmente associada a neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia, devem ser administrados antibióticos de largo espetro.
  • Modificação da dieta (ajustar em doentes com mucosite, dieta neutropénica)
• Monitorização de recaídas:
  • Taxa de recaída: 10%–15% em crianças
  • Sintomas semelhantes aos observados na apresentação inicial
  • Áreas afetadas nas recaídas:
    • Medula óssea
    • SNC
    • Testículos

Prognóstico

• Crianças (< 15 anos): taxa de cura > 85%
• O prognóstico diminui com o aumento da idade: taxa de cura de 30%–40% em adultos (≥ 40 anos)
• Melhor prognóstico associado a:
  • Idade < 30 anos
  • Mulheres
  • Contagem leucocitária < 30.000/µL
  • Sem citogenética adversa
  • Translocação entre os cromossomas 12 e 21
  • Hiperdiploidia (células leucémicas com > 46 cromossomas)
  • Remissão completa em 4 semanas
• Pior prognóstico associado a:
  • Idade > 60 anos
  • Homens
  • Contagem leucocitária elevada (> 100.000/µL)
  • Citogenética adversa com translocações t(9; 22) ou cromossoma Filadélfia
  • Hipodiploidia (células leucémicas com < 46 cromossomas)

Leucemia linfoblástica aguda versus leucemia mielóide aguda

Diagnóstico Diferencial

• Leucemia mielóide aguda (LMA): uma neoplasia hematológica com transformação maligna e proliferação descontrolada de precursores mielóides. A leucemia mielóide aguda, observada predominantemente em idosos, é caracterizada pela acumulação de mieloblastos. A apresentação clínica consiste em fadiga, palidez, hemorragia, febre e infeção, associadas a anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types, trombocitopenia e ausência de leucócitos funcionais. Os efeitos de massa da infiltração maligna (nos ossos, fígado e baço) são menos comuns (do que na LLA). O esfregaço de sangue periférico e biópsia de medula óssea revelam mieloblastos e a presença de bastonetes de Auer. O tratamento é realizado maioritariamente com quimioterapia. O prognóstico varia conforme a idade de início e o tipo de leucemia.
• Leucemia mielóide crónica (LMC): uma proliferação maligna da linhagem celular granulocítica com uma diferenciação relativamente normal. A anomalia genética subjacente é o cromossoma Filadélfia, um encurtamento do cromossoma 22 resultante da translocação recíproca (9;22)(q34; q11). Os doentes apresentam sintomas constitucionais, dor esternal e esplenomegalia. As análises laboratoriais revelam um aumento de leucócitos e o esfregaço de sangue periférico um aumento do número de células imaturas. Em 10% das crises blásticas, ocorre um aumento de linfoblastos como na LLA/LLB O cromossoma Filadélfia é demonstrado nas células mielóides na LMC.
• Leucemia linfocítica crónica (LLC): uma neoplasia hematológica caracterizada pela produção excessiva de linfócitos B monoclonais no sangue periférico. Quando o envolvimento é principalmente ganglionar, esta condição é conhecida como linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC). A leucemia linfocítica crónica ocorre geralmente em idosos, com uma idade média de 70 anos. O diagnóstico é realizado quando existe linfocitose anormal em análises laboratoriais. Também podem ocorrer citopenias. Os linfócitos parecem maduros, mas são funcionalmente incompetentes; assim, podem existir infeções recorrentes.
• Linfocitose: Doenças infeciosas (mononucleose infeciosa, infeção por VIH, tuberculose) e outras doenças não infeciosas (doenças autoimunes, hipersensibilidade) podem resultar em linfócitos aberrantes. Os níveis elevados de linfócitos podem persistir durante semanas a meses. Geralmente é possível identificar alguma doença subjacente pela história clínica, exame objetivo e avaliação laboratorial.