Leucemia Linfoblástica Aguda

Descrição Geral

Definição

A leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico (LLA/LLB) são doenças hematológicas malignas caracterizadas pela proliferação patológica de células precursoras linfóides (principalmente as linhagens de células B e T) na medula óssea, com subsequente substituição de outros precursores de células sanguíneas.

Classificação

Sistema da Organização Mundial da Saúde (OMS) 2016 (substitui a classificação francesa-americana-britânica):

• LLA/LLB de células B (LLA/LLB-B) subclassificadas com base em características moleculares e citogenéticas:
  • LLA/LLB-B com anomalias genéticas recorrentes:
    • t(12;21)(p13.2; q22.1): alteração genética mais comum em LLA/LLB da infância
    • t(9;22); Gene de fusão BCR-ABL1 (cromossoma Filadélfia)
    • t(v;11q23); rearranjo KMT2A
    • t(12;21)(p13,2; q22,1); ETV6-RUNX1
    • Hiperdiploidia (> 50 cromossomas)
    • Hipodiploidia (< 46 cromossomas)
    • t(5;14)(q31.1; q32.3); IL3-IGH
    • t(1;19)(q23; p13,3); TCF3-PBX1
  • LLA/LLB-B não especificada
• LLA/LLB de células T (LLA/LLB-T)

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Cancro infantil mais comum:
  • Cerca de 85% dos casos manifestam-se na infância.
  • Em crianças, é 5 vezes mais frequente do que a leucemia mielóide aguda (LMA).
• Maior frequência no sexo masculino do que sexo feminino
• Pico de incidência:
  • 2–5 anos
  • Novo pico > 65 anos
• Nos EUA: incidência de 3,4 casos em crianças por 100.000 indivíduos
• Pior prognóstico em adultos

Etiologia

• Fatores de risco:
  • Radiação ionizante
  • Exposição química (benzeno, quimioterapia prévia)
  • O vírus T-linfotrópico humano I (HTLV-I, pela sigla em inglês), endémico no Japão e nas Caraíbas, provoca leucemia/linfoma de células T em adultos.
• Risco aumentado nas seguintes doenças associadas a anomalias genéticas:
  • Síndrome de Down
  • Síndrome de Bloom
  • Ataxia-telangiectasia
  • Neurofibromatose

Mnemónica

• Para relembrar a diferença entre LLA e leucemia crónica, “recordar o ABC”:
  • Acute (aguda)
  • Blasts predominate (predominância de blastos)
  • Common in Children (frequente em crianças)
  • Drastic course (evolução drástica)
  • Elderly (idosos) (2.º pico de incidência)
  • Few mature WBCs cause Fevers (poucos leucócitos maduros provocam febre)
• Para as crónicas, é o oposto:
  • Predominância de células maduras
  • Ocorre em adultos de meia-idade e mais velhos
  • Curso menos debilitante
  • Aumento de leucócitos com menos intercorrências infeciosas/febre

Fisiopatologia

Hematopoiese

A hematopoiese inicia-se com uma célula estaminal hematopoiética, estimulada a dividir-se e diferenciar-se com estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hematopoiéticos).

• As células estaminais linfóides dão origem aos linfócitos:
  • Células T
  • Células B
  • Células natural killer (NK)
• As células estaminais mielóides diferenciam-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos:
  • A IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoéticas multipotentes em células progenitoras mielóides.
  • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF, pela sigla em inglês) → diferenciação de progenitores mielóides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
  • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
  • Trombopoietina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
  • Eritropoietina (EPO) → diferenciação em eritrócitos/glóbulos vermelhos (GV’s)

Patogénese

• Alterações genéticas que afetam a expressão e função dos fatores de transcrição na maturação das células estaminais.
• As alterações incluem:
  • Mutações genéticas de PAX5, ETV6
  • Variantes polimórficas de ARID5B, CDKN2A e IKZF1
• As células progenitoras hematopoéticas não se diferenciam em células funcionais, levando à maturação defeituosa dos precursores de linfócitos:
  • Linhagem B: 85%
  • Linhagem T: 10%–15%
  • Linhagem NK: <1%
• Nas leucemias agudas, as células anormais proliferam, mas não se diferenciam em células sanguíneas maduras:
  • As células leucémicas ocupam o espaço da medula óssea, suprimindo a hematopoiese normal → leucopenia, trombocitopenia e anemia
  • Os blastos disfuncionais e imaturos eventualmente entram na corrente sanguínea, infiltrando-se noutros órgãos.

Apresentação Clínica

Características clínicas gerais

• Cerca de 6% dos doentes são assintomáticos.
• Hepatomegalia e esplenomegalia (achados mais comuns na apresentação) podem manifestar-se com:
  • Dor abdominal
  • Distensão abdominal
  • Anorexia
  • Perda ponderal
• Linfadenopatia (não dolorosa, firme, elástica)
• Febre
• Dor óssea:
  • Associada à infiltração na medula óssea
  • As crianças podem apresentar claudicação da marcha ou dificuldade em suportar o peso.
• Alterações hematológicas:
  • Anemia:
    • Palidez
    • Taquicardia, fadiga
  • Trombocitopenia:
    • Equimoses
    • Petéquias
  • A contagem leucocitária pode ser normal, baixa ou alta, mas revela uma função anormal que se apresenta com:
    • Infeções frequentes ou recorrentes
    • Febre
• Menos frequente:
  • Cefaleia por disseminação meníngea (< 5%)
  • Aumento testicular unilateral indolor (< 1%)
  • Massa mediastínica (associada a LLA/LLB-T):
    • Pode causar síndrome da veia cava superior
    • Pode cursar com dificuldade respiratória (pela compressão)

Leucemia linfoblástica aguda vs leucemia mielóide aguda

Diagnóstico

Resultados diagnósticos

• Hemograma com contagem diferencial:
  • Anemia, trombocitopenia
  • Leucócitos – variável
• Esfregaço de sangue periférico: linfoblastos
  • Citoplasma basofílico escasso (geralmente não apresenta grânulos)
  • Núcleos proeminentes
  • Nucléolos impercetíveis/indistintos
  • Cromatina condensada
• Exame da medula óssea:
  • Hipercelular
  • Linfoblastos compactados abudantes
• Citoquímica:
  • Coloração PAS: frequentemente positiva (algumas células apresentam grânulos PAS-positivos)
  • Mieloperoxidase (MPO): negativa
  • Desoxinucleotidil transferase terminal: positiva
• Imunofenotipagem (com citometria de fluxo):
  • Caracterização de antigénios ou marcadores em células tumorais:
    • LLA/LLB-B: a maioria é positiva para CD10, CD19, CD20, CD24, CD22 citoplasmático e CD-79a.
    • LLA/LLB-T: positiva para CD3 (também são observados CD2–8); negativa para antigénios de células B
  • Ajuda na classificação e determinação do tratamento e prognóstico
• Análise genética:
  • Identifica mutações
  • Importante no prognóstico

Exames adicionais

• Avaliação analítica: pode sugerir síndrome de lise tumoral ou outras complicações metabólicas
• Testes da coagulação
• Punção lombar:
  • Para avaliar o envolvimento leucémico do SNC
  • Todas as crianças devem ser avaliadas previamente ao início da terapêutica, porque o envolvimento do SNC afeta a abordagem terapêutica.
• Imagiologia:
  • TC do tórax: avaliação de LLA/LLB-T (associação com massa mediastínica)
  • Ecocardiograma ou cintilografia de perfusão miocárdica: avaliação pré-tratamento da função cardíaca (esta pode ser afetada negativamente pela quimioterapia)

Leucemia linfoblástica aguda vs leucemia mielóide aguda

Tratamento

Tratamento

A quimioterapia, que pode ter duração de 2 a 3 anos, é altamente eficaz em doentes jovens.

• Tratamento de indução:
  • A quimioterapia inicial é administrada para:
    • Erradicar células tumorais (para < 5% de blastos)
    • Permitir uma hematopoiese normal
  • Regime:
    • Vincristina, corticosteróides, asparaginase
    • Com/sem antraciclina (doxorrubicina ou daunorrubicina)
  • Os inibidores da tirosina quinase (ITKs) são utilizados nos casos de translocação t(9;22) (cromossoma Filadélfia).
  • Os efeitos adversos (por toxicidade farmacológica ou pela erradicação rápida de células tumorais) incluem:
    • Síndrome de lise tumoral
    • Hemorragia ou trombose
    • Infeção
    • Reação alérgica/anafilaxia
    • Neuropatia (com vincristina)
    • Supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (pelos corticosteróides)
• Profilaxia do SNC:
  • Recomendada em todas as crianças
  • Início na fase de indução; administração durante todo o período de tratamento
  • Os protocolos incluem:
    • Quimioterapia intratecal
    • Com/sem radioterapia do SNC (associada a compromisso cognitivo, diminuição do volume da substância branca, tumores cerebrais secundários)
• Consolidação:
  • Outros ciclos de quimioterapia para eliminação de células tumorais remanescentes
  • Objetivos:
    • Prevenir um novo crescimento
    • Diminuir a carga tumoral
    • Reduzir o risco de células leucémicas resistentes a fármacos
  • Início após atingir a remissão completa
  • Os regimes incluem:
    • Citarabina
    • Metotrexato
    • Antraciclinas (e.g., daunorrubicina)
    • Agentes alquilantes (e.g., ciclofosfamida)
    • Epipodofilotoxinas (e.g., etoposídeo)
• Tratamento de manutenção:
  • Tratamento menos intensivo durante 1–2 anos
  • Regime:
    • 6-mercaptopurina (6-MP) oral diária
    • Metotrexato semanal
    • Vincristina periódica, prednisona, tratamento intratecal
• Transplante alogénico de células estaminais para LLA de alto risco, em:
  • Doentes com LLA positiva para o cromossoma Filadélfia
  • Doentes com uma resposta inicial fraca ao tratamento de indução

Tratamento de suporte e monitorização

• Durante o tratamento:
  • Monitorizar a resposta da medula óssea.
  • Monitorizar os efeitos adversos da quimioterapia, que podem incluir:
    • Supressão da medula óssea
    • Estomatite (lesões orais)
    • Diarreia
  • Melhorar os sintomas e prevenir infeções:
    • Transfusões de hemácias e plaquetas para a anemia e trombocitopenia
    • Fator estimulador de colónias de granulócitos para a neutropenia
    • Administração apenas de vacinas inativas durante a quimioterapia
    • Profilaxia com trimetoprim-sulfametoxazol para a pneumonia por pneumocystis carinii
    • Profilaxia de herpes simples com aciclovir
  • Se desenvolver febre, especialmente associada a neutropenia, devem ser administrados antibióticos de largo espetro.
  • Modificação da dieta (ajustar em doentes com mucosite, dieta neutropénica)
• Monitorização de recaídas:
  • Taxa de recaída: 10%–15% em crianças
  • Sintomas semelhantes aos observados na apresentação inicial
  • Áreas afetadas nas recaídas:
    • Medula óssea
    • SNC
    • Testículos

Prognóstico

• Crianças (< 15 anos): taxa de cura > 85%
• O prognóstico diminui com o aumento da idade: taxa de cura de 30%–40% em adultos (≥ 40 anos)
• Melhor prognóstico associado a:
  • Idade < 30 anos
  • Mulheres
  • Contagem leucocitária < 30.000/µL
  • Sem citogenética adversa
  • Translocação entre os cromossomas 12 e 21
  • Hiperdiploidia (células leucémicas com > 46 cromossomas)
  • Remissão completa em 4 semanas
• Pior prognóstico associado a:
  • Idade > 60 anos
  • Homens
  • Contagem leucocitária elevada (> 100.000/µL)
  • Citogenética adversa com translocações t(9; 22) ou cromossoma Filadélfia
  • Hipodiploidia (células leucémicas com < 46 cromossomas)

Leucemia linfoblástica aguda versus leucemia mielóide aguda

Diagnóstico Diferencial

• Leucemia mielóide aguda (LMA): uma neoplasia hematológica com transformação maligna e proliferação descontrolada de precursores mielóides. A leucemia mielóide aguda, observada predominantemente em idosos, é caracterizada pela acumulação de mieloblastos. A apresentação clínica consiste em fadiga, palidez, hemorragia, febre e infeção, associadas a anemia, trombocitopenia e ausência de leucócitos funcionais. Os efeitos de massa da infiltração maligna (nos ossos, fígado e baço) são menos comuns (do que na LLA). O esfregaço de sangue periférico e biópsia de medula óssea revelam mieloblastos e a presença de bastonetes de Auer. O tratamento é realizado maioritariamente com quimioterapia. O prognóstico varia conforme a idade de início e o tipo de leucemia.
• Leucemia mielóide crónica (LMC): uma proliferação maligna da linhagem celular granulocítica com uma diferenciação relativamente normal. A anomalia genética subjacente é o cromossoma Filadélfia, um encurtamento do cromossoma 22 resultante da translocação recíproca (9;22)(q34; q11). Os doentes apresentam sintomas constitucionais, dor esternal e esplenomegalia. As análises laboratoriais revelam um aumento de leucócitos e o esfregaço de sangue periférico um aumento do número de células imaturas. Em 10% das crises blásticas, ocorre um aumento de linfoblastos como na LLA/LLB O cromossoma Filadélfia é demonstrado nas células mielóides na LMC.
• Leucemia linfocítica crónica (LLC): uma neoplasia hematológica caracterizada pela produção excessiva de linfócitos B monoclonais no sangue periférico. Quando o envolvimento é principalmente ganglionar, esta condição é conhecida como linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC). A leucemia linfocítica crónica ocorre geralmente em idosos, com uma idade média de 70 anos. O diagnóstico é realizado quando existe linfocitose anormal em análises laboratoriais. Também podem ocorrer citopenias. Os linfócitos parecem maduros, mas são funcionalmente incompetentes; assim, podem existir infeções recorrentes.
• Linfocitose: Doenças infeciosas (mononucleose infeciosa, infeção por VIH, tuberculose) e outras doenças não infeciosas (doenças autoimunes, hipersensibilidade) podem resultar em linfócitos aberrantes. Os níveis elevados de linfócitos podem persistir durante semanas a meses. Geralmente é possível identificar alguma doença subjacente pela história clínica, exame objetivo e avaliação laboratorial.