Leucemia Eosinofílica Crónica

Descrição Geral

Definição

A leucemia eosinofílica crónica, não especificada (LEC-NE) é uma neoplasia mieloproliferativa crónica rara caracterizada pela expansão clonal eosinofílica na medula óssea com aumento de blastos (< 20%).

Classificação da LEC-NE

Com base em eosinofilias:

• Hipereosinofilia: contagem absoluta de eosinófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L
• Síndrome hipereosinofílica (SHE) : hipereosinofilia com lesão de órgão associada
  • Variantes mielóides de SHE:
    • LEC-NE: hipereosinofilia com anomalia clonal comprovada ou excesso de mieloblastos
    • Neoplasias mielóides/linfóides com eosinofilia e rearranjo de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 ou com PCM1-JAK2
  • SHE idiopática é o termo apropriado se SHE:
    • Sem clonalidade comprovada ou não associada a aumento de blastos
    • Sem causas secundárias
  • Outras variantes clinicamente relevantes (e.g., variantes linfocíticas, variantes familiares)

A LEC-NE integra a categoria de neoplasias mieloproliferativas crónicas (classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS)):

• Leucemia mielóide crónica (LMC)
• Policitemia vera (PV)
• Mielofibrose primária (MFP)
• Trombocitemia essencial (TE)
• Leucemia neutrofílica crónica (LNC)
• LEC-NE
• Neoplasia mieloproliferativa, não classificada

Epidemiologia e etiologia

• Doença rara
• Pela dificuldade em comprovar a clonalidade ou distinguir a LEC-NE da SHE idiopática, a prevalência exata é desconhecida.
• Em cerca de 10% dos doentes, a eosinofilia é detetada incidentalmente.
• Dados limitados sugerem predileção pelo sexo masculino.

Fisiopatologia

Hematopoiese

A hematopoiese inicia-se com uma célula estaminal hematopoiética, estimulada a dividir-se e a diferenciar-se com estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hemopoiéticos).

• Célula estaminal linfóide: dá origem a linfócitos
• Célula estaminal mielóide: eventualmente diferencia-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos
  • A IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoéticas multipotentes em células progenitoras mielóides.
  • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF, pela sigla em inglês) → diferenciação de progenitores mielóides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
  • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
  • Trombopoietina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
  • Eritropoietina (EPO) → diferenciação em eritrócitos/glóbulos vermelhos (GVs)

Eosinofilia

• Na LEC-NE ocorre produção excessiva de eosinófilos na medula óssea, mas o mecanismo subjacente que facilita este processo não está claro.
• Outras variantes associadas a SHE apresentam aberrações cromossómicas (e.g., fusão PDGFRA com outros genes, rearranjos associados a PDGFRB).
• Teoricamente, existe a suspeita de atividade aumentada ou regulação defeituosa da síntese de eosinófilos.
• Com o ↑ eosinófilos, ocorre infiltração de órgãos → intensificação da fibrose → dano e disfunção de tecidos e órgãos

Apresentação Clínica

• Início insidioso
• Sintomas constitucionais (febre, perda ponderal, suores noturnos)
• Sintomas associados a:
  • Anemia: fadiga, palpitações
  • Trombocitopenia: hematomas, petéquias
• Hepatoesplenomegalia
• Podem existir sintomas sobrepostos (associados à ativação eosinofílica):
  • Angioedema
  • Dermatológicos: lesões cutâneas, erupções cutâneas
  • Pulmonares/respiratórios: tosse, asma
  • Gastrointestinais: gastroenterite/diarreia
  • Reumatológicos: vasculite, artralgias
  • Cardíacos:
    • Cardiomegalia, cardiomiopatia (fibrose endomiocárdica é a complicação mais grave)
    • O envolvimento cardíaco é imprevisível (sem correlação com o nível de eosinofilia).
    • Também são possíveis numa variante diferente com a fusão FIP1L1-PDGFRA
  • Neurológicos: neuropatia, perda de memória

Diagnóstico

Diagnóstico

A leucemia eosinofílica crónica, não especificada, é um diagnóstico de exclusão (requer a exclusão de outras condições eosinofílicas), sendo definida segundo os critérios de diagnóstico da OMS:

• Cumpre os seguintes critérios:
  • Contagem de eosinófilos: contagem absoluta de eosinófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L
  • Contagem de blastos no sangue periférico: > 2%
  • Contagem de células blásticas na medula óssea: 5%–19% de todas as células nucleadas
  • Evidência de clonalidade:
    • Deteção de anomalias citogenéticas clonais OU
    • Demonstração de expressão muito distorcida de genes do cromossoma X
• Não cumpre os critérios de diagnóstico da OMS para:
  • Outras neoplasias mieloproliferativas:
    • LMC
    • PV
    • TE
    • MFP
    • LNC
  • inv(16)(p13q22) ou t(16;16)(p13;q22)
  • Síndrome mielodisplásica/neoplasia mieloproliferativa (leucemia mielomonocítica crónica ou LMC atípica)
  • Variante linfocítica de hipereosinofilia
• Sem rearranjo de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 ou com PCM1-JAK2

Exames

• Resultados de análises laboratoriais na LEC-NE (também podem ser semelhantes noutras variantes mielóides):
  • Hemograma e esfregaço de sangue periférico:
    • Eosinófilos: contagem absoluta de eosinófilos ≥ 1,5 x 10⁹/L
    • Anemia
    • Trombocitopenia
    • Precursores de leucócitos circulantes
  • Vitamina B₁₂ sérica (elevada)
  • Biópsia de medula óssea: medula hipercelular com aumento acentuado de precursores de eosinófilos e eosinófilos (maturação ordenada)
• Verificar se existem estudos de anomalias cromossómicas ou genéticas para exclusão de outras doenças:
  • BCR-ABL/cromossoma Filadélfia
  • PDGFRA
  • PDGFRB
  • PCM1-JAK2
  • FGFR1
• Avaliar o envolvimento de órgão-alvo, dependendo da apresentação:
  • Painel metabólico
  • Perfil hepático
  • Ecocardiograma
  • Imagiologia:
    • Ecocardiograma
    • Raio-X/TC de tórax
    • TC abdominal

Tratamento

• Objetivos do tratamento:
  • Redução da contagem absoluta de eosinófilos: manter abaixo de 1.500 células/μL (para evitar danos nos órgãos-alvo)
  • Melhoria de sinais e sintomas
  • Prevenção da progressão da doença
• Curso clínico da LEC-NE:
  • A evolução é variável.
  • Observa-se transformação em leucemia aguda
• Tratamento:
  • Por ser uma doença rara e apresentar um curso clínico variável, o tratamento ideal não é claro.
  • Abordagem inicial: corticosteróides (tratamento de 1.ª linha, como na SHE idiopática)
  • Casos refratários a corticosteróides:
    • Agentes de quimioterapia: hidroxiureia, ciclofosfamida, vincristina
    • Interferão-α
  • Alguns doentes podem beneficiar de terapêutica experimental com imatinib, um inibidor da tirosina quinase (eficaz para variantes de SHE positivas para PDGFRA).
  • Outras terapêuticas que revelaram alguma eficácia:
    • Anti-IL-5 (mepolizumab)
    • Anti-CD52 (alemtuzumab)

Diagnóstico Diferencial

Outras eosinofilias

• Eosinofilia secundária: fenómeno reativo derivado de citocinas (IL-5). Em todo o mundo, as doenças parasitárias são a causa predominante, mas, nos países desenvolvidos, as doenças alérgicas são a etiologia mais comum. Os sinais e sintomas são constitucionais e os doentes podem apresentar-se com envolvimento de órgãos-alvo. O diagnóstico é realizado com hemograma completo com contagem diferencial, bioquímica e potencial aspiração de medula óssea. O tratamento é realizado com corticosteróides, evitando o agente incitante subjacente e intervenções de suporte.
• Leucemia eosinofílica aguda: uma doença neoplásica caracterizada por um aumento acentuado no número de eosinófilos imaturos (ao contrário da LEC) no sangue e/ou medula, formação de > 10% de blastos na medula óssea e infiltração de tecidos (sistema nervoso e osso) com formas imaturas de eosinófilos. É possível observar anemia, trombocitopenia, hepatoesplenomegalia e suscetibilidade a infeções. O diagnóstico é realizado pela história clínica e achados ao exame objetivo, com análises sanguíneas e avaliação da medula óssea. O tratamento é realizado com quimioterapia e transplante de células estaminais hematopoiéticas.
• Mastocitose sistémica com eosinófilia: uma forma de doença mastocitária causada pela acumulação de mastócitos funcionalmente defeituosos, associada a mutações KIT (frequentemente KIT D816V) na maioria dos doentes. Observa-se uma erupção cutânea característica (urticária pigmentosa) e sintomas gastrointestinais com hepatoesplenomegalia. O diagnóstico é realizado pelas lesões cutâneas características e infiltrados densos de mastócitos na medula ou em órgãos extracutâneos. Os testes revelam triptase sérica elevada e mutação positiva para KIT D816V. O tratamento é realizado com corticosteróides, intervenções sintomáticas e diferentes agentes (midostaurina, hidroxiureia e outros em diferentes contextos).
• Eosinofilia com mutação PDGFRA: eosinofilia proeminente por mutações ativadoras que afetam os recetores de fator de crescimento derivados de plaquetas α (PDGFRA no cromossoma 4q12) e β (PDGFRB no cromossoma 5q31-q32). Estudos genéticos em casos de hipereosinofilia ajudam na distinção destas doenças. Ambas as doenças associadas ao PDGFRA e PDGFRB respondem ao imatinib.

Outras neoplasias mieloproliferativas crónicas

• Leucemia mieloide crónica: uma proliferação maligna de leucócitos, uma doença mieloproliferativa com diferenciação relativamente normal. A patologia subjacente envolve a translocação de material genético que resulta num cromossoma Filadélfia com produção desregulada de tirosina quinase. Os sintomas incluem queixas constitucionais, saciedade precoce, desconforto esternal e hepatoesplenomegalia. As análises laboratoriais revelam aumento de leucócitos e o esfregaço de sangue periférico aumento do número de células imaturas. O tratamento baseia-se na inibição da tirosina quinase.
• Mielofibrose primária: neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por fibrose da medula óssea e hematopoiese extramedular no baço e no fígado. Esta doença está associada a mutações em JAK2, CALR e MPL. Os achados clínicos são fadiga severa, esplenomegalia, hepatomegalia e anemia. O esfregaço de sangue periférico é leucoeritroblástico e contém precursores de leucócitos e hemácias, hemácias nucleadas e células em forma de lágrima. O diagnóstico é realizado através da avaliação da medula óssea e testes moleculares. O tratamento inclui o transplante de células hematopoiéticas alogénico e fármacos, como o ruxolitinib e fedratinib.
• Policitemia Vera: uma produção excessiva desregulada de células estaminais hematopoiéticas, principalmente hemácias, apesar dos baixos níveis de EPO. Existe uma mutação de ganho de função no gene JAK2. A maioria dos doentes apresenta sintomas de hiperviscosidade. O tratamento inclui flebotomias, aspirina em doses baixas e agentes mielossupressores.
• Trombocitemia essencial: uma proliferação de megacariócitos que geralmente ocorre por mutações JAK2, CALR e MPL resultando em trombocitose. As manifestações clínicas caracterizam-se por cefaleias, distúrbios visuais e eritromialgias. A contagem excessiva de plaquetas resulta em trombose e hemorragia. O tratamento visa a redução da contagem plaquetária (com fármacos como a hidroxiureia) e a diminuição do risco de trombose (com anticoagulação sistémica e/ou agentes antiplaquetários).