Intoxicação por Paracetamol

Epidemiologia

• Causa mais comum de insuficiência hepática aguda (IHA) nos Estados Unidos
• Populações em risco:
  • Alfabetização limitada
  • Consumo marcado de paracetamol
  • Uso combinado de paracetamol/opióide
• Um grande número de intoxicações são não intencionais:
  • Não reconhecer o paracetamol como parte da medicação habitual
  • Não compreensão das instruções de toma
• A identificação precoce da intoxicação está associada a taxas de mortalidade baixas.
• Desenvolvimento de IHA:
  • Associada a 28% de mortalidade
  • Um terço dos casos requer transplante hepático.

Fisiopatologia

Farmacocinética

• O paracetamol é absorvido rapidamente pelo trato GI.
• As concentrações séricas da dose terapêutica atingem o pico após 0,5–2 horas.
• Em caso de intoxicação:
  • As concentrações séricas atingem o pico em 4 horas.
  • Pode ser > 4 horas se ingerido em conjunto com fármacos que atrasam o esvaziamento gástrico
• Dose Terapêutica:
  • Crianças: 10–15 mg/kg a cada 4–6 horas
  • Adultos: 325–1.000 mg a cada 4–6 horas (máximo: 4 g por dia)
• Dose tóxica (ingestão única):
  • > 250 mg/kg ou > 12 g num período de 24 horas
  • Nota: limiar de dose mais baixo nos casos de alcoolismo/uso de anticonvulsivantes
  • A ingestão de > 350 mg/kg, se não for tratada, pode resultar em toxicidade grave
  • Toxicidade hepática grave: pico de AST ou ALT > 1.000 UI/L

Metabolismo normal

• Cerca de 90% é metabolizado no fígado em sulfato e glicuronídeo → excretado na urina
• O restante sofre oxidação através do citocromo hepático P450 (principalmente CYP2E1)
  • A via CYP2E1 produz o metabolito tóxico N-acetil-p-benzoquinona-imina (NAPQI).
  • O NAPQI normalmente é desintoxicado pela glutationa → compostos não tóxicos de cisteína e mercaptato → excretados na urina

Patogénese

• Em doses terapêuticas de paracetamol:
  • A via NAPQI é subutilizada.
  • Os metabolitos do NAPQI são rapidamente conjugados a compostos não tóxicos.
• Em doses tóxicas:
  • As vias primárias do metabolismo hepático tornam-se sobressaturadas.
  • ↑ Metabolismo de paracetamol via citocromo P450 → ↑ Produção de NAPQI
  • ↑ NAPQI esgota os níveis de glutationa e satura as vias de eliminação
  • ↑ NAPQI livre liga-se a macromoléculas hepáticas → produz adutos de proteína NAPQI (processo irreversível) → ↑ stresse oxidativo → necrose hepatocelular

Apresentação Clínica

O curso clínico da intoxicação por paracetamol é frequentemente dividido em 4 fases classificadas consoante a duração desde o momento da ingestão.

• Fase I (primeiras 24 horas) :
  • Náuseas e vómitos, mal-estar
  • Pode ser assintomático
  • Os exames laboratoriais habitualmente não têm alterações
• Fase II (24–72 horas) :
  • A necrose hepática contínua leva a ↑ transaminases em 36 horas
  • Ocorre dor no hipocôndrio direito e hepatomegalia
  • ↑ Tempo de protrombina (TP) e bilirrubina total, pode ocorrer oligúria e alterações da creatinina
• Fase III (72–96 horas) :
  • Pico de disfunção hepática.
  • Regressam os sintomas da fase I juntamente com icterícia, confusão e diátese hemorrágica.
  • Hepatotoxicidade grave:
    • ALT, AST > 10.000 UI/L
    • TP/INR aumentado
    • Acidose láctica
    • Bilirrubina > 4 mg/dL
  • Podem surgir complicações como IHA, insuficiência renal e pancreatite
  • A morte geralmente ocorre devido à falência de múltiplos órgãos.
• Fase IV (4 dias a 2 semanas) :
  • Se sobreviverem à fase III, entram numa fase de recuperação.
  • Por norma, existe recuperação completa na 1ª semana (recuperação mais longa nos pacientes gravemente doentes).
  • Os sintomas e as análises laboratoriais podem levar semanas para voltarem ao normal.

Diagnóstico

Avaliação

• Colher uma história clínica completa: intenção, dose, hora da ingestão, fármacos ingeridos e comorbilidades.
• A concentração sérica de paracetamol é a chave para o diagnóstico.
  • Deve ser avaliada em todos os casos
  • Retirar 4 horas após o momento da ingestão (níveis < 4 horas podem não ser indicativos de valores de pico).
  • Se o tempo de ingestão for > 4 horas ou for desconhecido → avaliação imediata dos níveis séricos de paracetamol → repetir em 4 horas
  • Se os valores séricos iniciais forem indetetáveis → observar o paciente e repetir o doseamento passado 4 horas
• O tempo de ingestão e os níveis séricos de paracetamol são os melhores preditores de hepatotoxicidade.
• Se a toxicidade for confirmada ou previsível, devem solicitar-se exames adicionais:
  • Bioquímica
  • Função hepática
  • TP/INR
  • Análise súmaria da urina

Nomograma de Rumack-Mateus

• Orientação relativamente ao uso do antídoto N-acetilcisteína (NAC) com base no nível sérico de paracetamol e as horas desde a ingestão em relação à probabilidade de hepatotoxicidade
• Os casos que ficam acima da linha de tratamento são tratados com NAC.
• Não pode ser utilizado nos casos de ingestão > 24 horas, doses elevadas repetidas, intoxicação intravenosa ou dose de libertação sustentada

Tratamento

Abordagem terapêutica

Implica cuidados de suporte, limitando a absorção de fármacos e o tratamento dos efeitos tóxicos:

• Tratamento inicial: assegurar a via aérea, respiração e circulação
• Descontaminação GI: carvão ativado para todos os adultos com ingestão há menos de 4 horas
  • Mais eficaz do que induzir vómito e lavagem gástrica
  • Não utilizar nos casos de sedação ou incapacidade de controlar a via aérea

N-acetilcisteína (NAC)

• Antídoto para intoxicação por paracetamol, administrado a todos os indivíduos em risco de hepatotoxicidade
• Repõe as reservas de glutationa e, posteriormente, diminui a produção de NAPQI
• Indicações para NAC:
  • História de ingestão de paracetamol e evidência de qualquer lesão hepática
  • Niveís séricos de paracetamol (avaliados após ≥ 4 horas) acima da linha de tratamento do nomograma
  • Tempo de ingestão desconhecido e nível sérico do fármaco > 10 µg/mL
  • Suspeita de dose única > 7,5 g ou 150 mg/kg (se o valor sérico de paracetamol não estiver disponível > 8 horas após a ingestão)
  • > 24 horas após a ingestão com evidência de lesão hepática
• Se for administrado em menos de 8 horas, evita a hepatotoxicidade grave e a morte é rara.
• Protocolo e duração do tratamento:
  • Pode variar caso a caso tendo por base a avaliação e decisão médica
  • O tratamento dura cerca de 20 a 72 horas.
• Disponível nas formas oral e IV
  • Em geral, ambas são aceitáveis.
  • Utilizar via IV nos casos de:
    • Vómitos incoercíveis
    • Insuficiência hepática
    • Contraindicação para a via oral: pancreatite, íleo, obstrução/lesão intestinal
• Efeitos adversas:
  • Anafilaxia: 10%–20% desenvolvem uma reação de hipersensibilidade.
  • Vómitos: Cerca de 33% dos casos desenvolvem náuseas e vómitos.
    • Se ocorrer vómito ≤ 1 hora após a administração de NAC → repetir a dose
    • Se vómitos persistentes → administrar por via IV