Insulinomas

Definição e Epidemiologia

Definição

Os insulinomas são tumores neuroendócrinos pancreáticos que derivam das células beta e secretam insulina.

Epidemiologia

• Incidência: cerca de 1 – 4 casos por milhão de indivíduos por ano
• Sem predisposição por género ou etnia
• Atinge todas as faixas etárias
• Em 5%–10% casos, os insulinomas são malignos.
• 6% dos casos estão associados à síndrome MEN tipo 1 (MEN1) (associada a tumores da paratiróide, hipófise e pâncreas)

Fisiopatologia

Fisiologia normal da insulina

Síntese:

• Pró-insulina:
  • Armazenada em grânulos secretores
  • Composta por três cadeias peptídicas: A, B e C
  • Clivada no complexo de Golgi → insulina e peptídeo C
• Insulina:
  • Consiste em 2 cadeias conectadas por 2 ligações dissulfeto: cadeias A e B
  • Libertada pelas células beta pancreáticas

Regulação:

• Estimulação por:
  • Constituintes da refeição:
    • Glicose
    • Aminoácidos
    • Ácidos gordos livres
  • Hormonas entéricas:
    • Peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1, pela sigla em inglês)
    • Polipeptídeo inibidor gástrico (GIP, pela sigla em inglês, também conhecido como polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose)
    • Colecistoquinina
  • Agonistas neurais:
    • Estimulação do recetor beta adrenérgico via noradrenalina
    • Acetilcolina
    • Polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP, pela sigla em inglês)
• Inibição por:
  • Estimulação do recetor alfa adrenérgico via noradrenalina
  • Somatostatina

Libertação:

1. A glicose entra nas células beta.
2. Produção de ATP a partir do metabolismo da glicose
3. Fecho dos canais de K sensíveis a ATP
4. Despolarização da célula beta
5. Influxo de cálcio (Ca) devido à abertura do canal de Ca dependente de voltagem
6. Exocitose de insulina e peptídeo C

Função:

• ↑ Captação de glicose no músculo esquelético e tecido adiposo via transportador de glicose tipo 4 (GLUT4, pela sigla em inglês, um transportador dependente de insulina)
• ↑ Síntese de glicogénio
• ↑ Síntese proteica e ↓ proteólise
• ↑ Síntese de triglicerídeos e ↓ lipólise
• ↓ Gliconeogénese e glicogenólise
• ↓ Libertação de glucagon

Fisiopatologia dos insulinomas

• Os insulinomas são tumores neuroendócrinos funcionais que derivam das células dos ilhéus pancreáticos.
• Resulta na secreção de insulina de forma autónoma, mesmo quando a concentração de glicose plasmática é baixa
• Falha na supressão da insulina associada à inibição da síntese de glicose → hipoglicemia
• Ocorre uma resposta catecolaminérgica → sintomas
• ↓ Glicose cerebral → sintomas neuroglicopénicos

Apresentação Clínica

Geralmente os pacientes apresentam hipoglicemia em jejum, que pode se manifestar por episódios de ativação simpática e/ou distúrbios do sistema nervoso central.

• Sintomas de ativação simpática:
  • Tremor
  • Palidez
  • Ansiedade
  • Diaforese
  • Palpitações
• Sintomas neuroglicopénicos:
  • Confusão
  • Visão turva
  • Ataxia
  • Convulsões
  • Coma

Diagnóstico

Tríade de Whipple

Um conjunto de critérios que ajudam a sinalizar os sintomas de um indivíduo associados a hipoglicemia, presentes em pacientes com insulinoma:

• ↓ Glicose sérica
• Sintomas de hipoglicemia
• Resolução dos sintomas após a administração de glicose

Avaliação laboratorial

Os seguintes resultados laboratoriais podem auxiliar no diagnóstico. Estes podem ser realizados durante uma avaliação em jejum de 48 ou 72 horas:

• ↓ Nível da glicose sérica
• ↑ Inapropriado da insulina sérica
• ↑ Peptídeo-C
• ↑ Pró-insulina
• Teste negativo para sulfonilureias

O teste genético para a síndrome MEN1 pode ser realizado em:

• Pacientes jovens
• História familiar ou pessoal de outras endocrinopatias

Imagiologia

Os seguintes exames de imagem são úteis para localizar o insulinoma e planeamento pré-operatório:

• TC ou RM abdominal:
  • Pode detetar 70%–85% dos insulinomas
  • Achados:
    • Massa pequena e sólida
    • Realce com contraste
• Medicina nuclear: utilizar se ausência de alterações em exame de imagem convencional
• Endoscopia digestiva alta (EDA) com ecografia endoscópica do pâncreas:
  • Invasiva
  • Pode ser utilizada se TC e RM sem alterações, mas permanece uma alta suspeita

Tratamento

Resseção cirúrgica

A remoção do insulinoma é o tratamento de escolha e proporciona uma taxa de cura favorável.

Para tumores ressecáveis (dependendo do número e localização do tumor):

• Apresenta o prognóstico mais favorável
• Enucleação de tumores solitários
• Pancreatectomia distal parcial
• Pancreatectomia total
• Procedimento de Whipple

Para doença metastática hepática:

• Resseção
• Crioterapia
• Ablação por radiofrequência
• Embolização

Tratamento médico

Podem ser utilizados fármacos para prevenir hipoglicemia sintomática, se o insulinoma for irressecável ou o paciente for um mau candidato cirúrgico.

• Diazóxido:
  • Ativador do canal de potássio
  • Inibe a secreção de insulina
• Octreótido:
  • Análogo da somatostatina
  • Tratamento de 2.ª linha após o diazóxido
  • Consegue inibir a secreção de:
    • Insulina
    • Glucagon
    • Gastrina

Diagnóstico Diferencial

• Hipoglicemia factícia: pode resultar da autoadministração exógena de insulina. A hipoglicemia factícia é frequentemente observada em profissionais de saúde que apresentam sintomas de hipoglicemia. Ao contrário dos insulinomas, uma análise laboratorial revelará baixos níveis de peptídeo C e pró-insulina, apesar dos altos níveis de insulina. A abordagem inclui a correção da hipoglicemia e tratamento psiquiátrico.
• Toxicidade por sulfonilureias: pode ocorrer em pacientes que não se alimentam ou que apresentam insuficiência renal. Os pacientes apresentarão hipoglicemia. Ao contrário dos insulinomas, o teste da sulfonilureia sérica será positivo. O tratamento inclui a remoção do agente causador e tratamento da hipoglicemia.
• Hipoglicemia hiperinsulinémica persistente da infância (HHPI): causa mais comum de hipoglicemia persistente em recém-nascidos e lactentes, causada por mutações que envolvem diferentes proteínas, provocando a desregulação da libertação de insulina. Uma análise laboratorial mostrará níveis inapropriadamente detetáveis de insulina e peptídeo C, baixos níveis de beta-hidroxibutirato e ácidos gordos livres e uma resposta glicémica ao glucagon. São frequentemente realizados testes genéticos. O tratamento pode incluir diazóxido, octreótido ou cirurgia.
• Hipoglicemia autoimune: ocorre em pacientes que apresentam autoanticorpos contra a insulina endógena ou recetor de insulina, o que resulta em hipoglicemia. A deteção dos anticorpos contra a insulina fornecerá o diagnóstico. Esta condição é controlada com refeições pequenas e frequentes; corticosteróides; e, em casos graves, plasmaferese.