Insuficiência Ovárica Primária

Definição e Epidemiologia

Definição

A insuficiência ovárica primária (IOP) é uma patologia que resulta da depleção ou disfunção dos folículos no ovário, levando à cessação da ovulação e da menstruação. Esta patologia acompanha-se de níveis elevados de FSH antes dos 40 anos.

Epidemiologia

• Incidência:
  • 1:100 mulheres com 40 anos
  • 1:250 mulheres com 35 anos
• 90% dos casos são idiopáticos.
• 10%–15% das mulheres têm uma familiar em primeiro grau afetada.
• Patologias associadas:
  • Doenças autoimunes:
    • Insuficiência da suprarrenal/doença de Addison
    • Hipotiroidismo
    • Hipoparatiroidismo
    • Artrite reumatoide
    • Lúpus eritematoso sistémico
  • Alterações cromossómicas e genéticas:
    • Síndrome de Turner
    • Pré-mutação FMR1 do X frágil
  • Outras patologias:
    • Miastenia gravis
    • Síndrome do olho seco

Fisiopatologia

Fisiologia normal do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO, pela sigla em inglês)

Hipotálamo:

• Secreção pulsátil da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH, pela sigla em inglês)
• Afetado pelo stress e desnutrição (perturbações alimentares, exercício físico excessivo)

Hipófise:

• A secreção pulsátil de GnRH estimula a hipófise a libertar gonadotrofinas:
  • FSH
  • Hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês)
• A FSH estimula a/o:
  • Maturação dos folículos ováricos e dos seus oócitos
  • Desenvolvimento folicular para a secreção de estrogénio
• A LH estimula a:
  • Produção de testosterona (um precursor do estrogénio)
  • Ovulação, com um pico de LH a meio do ciclo
• As gonadotrofinas são inibidas pelo estrogénio.

Ovário:

• Produz os esteróides sexuais sob a influência da FSH e LH
• O estrogénio estimula a/o:
  • Proliferação endometrial
  • Lubrificação vaginal
  • Crescimento ósseo
• A progesterona tem ação na:
  • Maturação do endométrio
  • Prevenção da hiperplasia endometrial
  • O término da produção de progesterona desencadeia a hemorragia de privação (menstruação).

Relevância clínica do funcionamento do eixo HPO em mulheres jovens:

• Fertilidade
• Função sexual
• Prevenção da osteoporose
• ↓ Risco de doença cardiovascular

Fisiopatologia da IOP

• A IOP ocorre quando:
  • Número de oócitos viáveis remanescentes ↓ gravemente
  • Outra disfunção ovárica → ausência de ovulação regular
• ↓ Ovulação → ↓ fertilidade
• ↓ Estrogénio e progesterona ováricos:
  • Ausência de estimulação endometrial → ausência de menstruação
  • Sintomas de menopausa:
    • Sintomas vasomotores: sensações súbitas de calor, suores noturnos
    • Distúrbios do sono
    • Secura vaginal e dispareunia
    • Perturbações do humor
  • ↓ Estrogénio → ↓ inibição da hipófise → ↑FSH

Etiologia

A insuficiência ovárica primária pode ser causada por defeitos cromossómicos e genéticos, um processo autoimune ou toxinas ováricas; no entanto, na grande maioria dos casos, não se identifica uma causa evidente.

Causas genéticas e cromossómicas

• Síndrome de Turner:
  • Ausência do 2º cromossoma X (cariótipo 45,X), importante para o desenvolvimento das gónadas
  • Devido à presença de células germinativas anormais, a atresia dos oócitos é acelerada
  • A apresentação clínica é variável pela existência de mosaicismo
• Pré-mutações do gene FMR1:
  • Corresponde ao gene que causa a síndrome do X frágil (FXS, pela sigla em inglês)
  • Pré-mutações: 55–200 repetições CGG
  • O mecanismo de associação com IOP é desconhecido.
• Outras doenças genéticas:
  • Disgenesia gonadal 46,XX
  • Translocações ou deleções que envolvem o cromossoma X
  • Mutações do recetor de FSH ou LH (por exemplo, síndrome de Savage)
  • Galactosemia

Causas autoimunes

• Ooforite autoimune:
  • Infiltração linfocítica nas células da teca → inflamação → disfunção folicular
  • Os folículos primordiais não são afetados.
  • Quase sempre associada a anticorpos contra a suprarrenal → insuficiência da suprarrenal
• Insuficiência poliglandular autoimune (tipos I e II): síndromes associadas a autoanticorpos contra múltiplos órgãos endócrinos e outros

Toxinas ováricas

• Quimioterapia
• Radiação
• Toxinas ambientais

Apresentação Clínica

À apresentação, as principais queixas são geralmente a oligomenorreia ou amenorreia (primária ou secundária). A gravidez deve ser sempre excluída em primeiro lugar, mesmo em doentes que negam relações sexuais.

• Alterações do ciclo menstrual:
  • Amenorreia primária: a doente nunca teve um ciclo menstrual.
  • Amenorreia secundária:
    • Ausência de menstruação durante 3 meses com uma história pregressa de ciclos regulares
    • Ausência de menstruação durante 6 months com uma história pregressa de ciclos irregulares
    • Ausência de menstruação durante 3 períodos correspondentes a ciclos típicos da doente
  • Oligomenorreia: ↓ frequência da menstruação (ciclos > 35 dias)
• Sinais e sintomas de défice estrogénico:
  • Sintomas vasomotores:
    • Sensações súbitas de calor
    • Suores noturnos
  • Distúrbios do sono
  • Secura vaginal (atrofia) → relação sexual dolorosa (dispareunia)
  • Perturbações do humor (especialmente irritabilidade)
• Infertilidade
• Sintomas de patologias associadas:
  • Sinais da síndrome de Turner:
    • Baixa estatura
    • Tórax em escudo com os mamilos muito afastados
    • Implantação baixa do cabelo
  • Sinais e sintomas de doenças da tiroide:
    • Aumento de volume da tiroide
    • Mudança dos hábitos intestinais (obstipação/diarreia)
  • Sinais de insuficiência da suprarrenal:
    • Hipotensão
    • Vitiligo
    • Perda de pelos púbicos e axilares

Diagnóstico

Critérios de diagnóstico (são necessários os 3)

• < 40 anos
• Oligomenorreia ou amenorreia durante, pelo menos, 4 meses
• ↑ FSH
  • Necessita de 2 medições com níveis ↑ com > 1 mês de intervalo
  • Nas doentes que menstruam, deve ser medida no dia 3 do ciclo

Avaliação laboratorial e imagiológica inicial

• Níveis hormonais:
  • ↑ FSH
  • ↓ Estradiol
  • ↓ Hormona anti-Mülleriana (AMH, pela sigla em inglês): teste da reserva ovárica
• Excluir outras causas de irregularidades menstruais:
  • Teste de gravidez
  • Hormona estimuladora da tiroide
  • Prolactina
• Ecografia pélvica:
  • Avaliar o número de folículos presentes.
  • Procurar por sinais que sugiram outras causas de alterações menstruais (por exemplo, ovários de aparência poliquística, anomalias müllerianas).

Avaliações de follow-up, após o diagnóstico de IOP

• Cariótipo: procurar a síndrome de Turner
• Ratreio da pré-mutação FMR1
• Anticorpos contra a suprarrenal (anticorpos 21-hidroxilase): Procurar por insuficiência da suprarrenal.
• Exame DEXA: Avaliar a densidade óssea basal.

Tratamento e Complicações

Terapêutica de reposição hormonal

A terapêutica de reposição hormonal (TRH) serve para prevenir a osteoporose e doenças cardiovasculares. Os regimes terapêuticos devem incluir estrogénio e progestagénios.

• Deve realizar-se uma substituição fisiológica da hormona, com o intuito de imitar o ciclo natural:
  • Estradiol:
    • Administrado continuamente
    • A via transdérmica tem um risco menor que a oral
  • Progestagénios:
    • Administrado ciclicamente (por exemplo, realizado durante 2 semanas, pausa de 2 semanas)
    • Progesterona micronizada (fisiológica)
    • Acetato de medroxiprogesterona (sintético)
• Se a doente deseja realizar contraceção: pílulas anticoncecionais orais combinadas (OCPs, pela sigla em inglês)

Tratamento de outros problemas associados e potenciais complicações

• Assistência à fertilidade (se desejada)
• Aconselhamento/apoio emocional
• Rastrear e tratar complicações:
  • Insuficiência da suprarrenal
  • Hipotiroidismo autoimune
  • Osteoporose
  • Doença cardiovascular

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome do ovário poliquístico (SOP): Corresponde a uma síndrome de anovulação crónica, que se apresenta clinicamente com ciclos menstruais irregulares e infrequentes, bem como com sinais de hiperandrogenismo. Associa-se à síndrome metabólica, sobretudo com a resistência à insulina. As doentes, normalmente, são obesas. Geralmente, apresentam níveis elevados de LH e androgénio com FSH normal. Na ecografia podem visualizar-se ovários de aparência poliquística. Tipicamente, o tratamento passa pela prescrição de OCPs e abordagem às questões da fertilidade.
• Amenorreia hipotalâmica funcional: patologia com hipogonadismo hipotalâmico causado pela inibição de todo o eixo HPO. Geralmente causada por stress ou subnutrição (por exemplo, perturbações do comportamento alimentar, exercício físico excessivo). Pode apresentar-se de forma semelhante à IOP, no entanto, na amenorreia hipotalâmica funcional a FSH está diminuída, enquanto na IOP está elevada. O tratamento envolve a abordagem do problema subjacente, geralmente com psicoterapia e/ou melhoria dos hábitos nutricionais e de exercício.
• Candro do ovário: pode levar a uma alteração da função ovárica normal, causando amenorreia. Os tumores do estroma dos cordões sexuais podem secretar estrogénio ou andrógenos, o que leva a perturbações na ovulação. A ecografia pélvica faz o diagnóstico; o tratamento inicial geralmente é cirúrgico. Na presença de folículos viáveis remanescentes, pode ser retomada a ovulação após o tratamento.
• Insuficiência da suprarrenal/doença de Addison: perda da função da suprarrenal, o que resulta na diminuição da produção de mineralocorticoides, glucocorticoides e esteroides sexuais, particularmente os androgénios. Os doentes apresentam-se frequentemente com choque por perda salina e hipotensão. Aproximadamente, 25% das mulheres têm amenorreia; estas mulheres podem não ter pelos púbicos e axilares, devido à baixa produção de androgénios pela suprarrenal. O tratamento é complexo, mas envolve esteroides e o controlo de fluidos e eletrólitos.
• Hipotiroidismo: défice de hormona tiroideia. Esta patologia pode apresentar-se com oligomenorreia ou amenorreia, afetando negativamente a fertilidade. Estes efeitos devem-se provavelmente às semelhanças estruturais entre a hormona estimuladora da tiroide com a FSH e LH, bem como à diminuição nos níveis da globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG, pela sigla em inglês). Outros sintomas incluem a queda de cabelo, pele seca, unhas quebradiças, edema periorbital, obstipação e fadiga. Devido aos níveis baixos de tiroxina, a hormona estimuladora da tiroide está elevada. O tratamento é feito com levotiroxina.
• Hiperprolactinemia: patologia onde os níveis elevados de prolactina inibem a secreção pulsátil de GnRH, que diminui a FSH, suprimindo o desenvolvimento folicular. Além das alterações menstruais, as doentes podem apresentar secreções mamilares ou galactorreia. As causas mais comuns incluem medicamentos que aumentam a prolactina e os adenomas hipofisários. O tratamento dos adenomas é com agonistas da dopamina, que diminuem a prolactina.