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Inibidores de Microtúbulos e de Topoisomerases

Inibidores de Microtúbulos e de Topoisomerases

Os inibidores de microtúbulos e de topoisomerases têm como alvo estruturas e processos celulares para inibir a proliferação de células cancerígenas. Os inibidores de microtúbulos atuam no citoesqueleto, enquanto que os inibidores de topoisomerases atuam numa enzima importante na replicação e na transcrição do DNA. O sistema de microtúbulos, juntamente com os microfilamentos e os filamentos intermediários, formam o citoesqueleto celular. Estes componentes são essenciais para a divisão, movimento e sinalização celular. Os taxanos e os alcaloides da vinca interferem com a função dos microtúbulos, portanto, como efeito, inibem a mitose. A topoisomerase auxilia na replicação de DNA ao criar quebras nas cadeias duplas e simples para libertar "supercoils". A inibição da enzima causa o fim da replicação do DNA e danos no DNA. Existem vários agentes quimioterápicos em cada classe que normalmente produzem mielossupressão como um efeito adverso.

Última atualização: Apr 25, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Alcaloides da Vinca

Inibidores da Topoisomerase I

Inibidores da Topoisomerase II

Comparação com Outros Agentes Quimioterápicos

Descrição Geral

Inibidores de microtúbulos

Agentes quimioterápicos que interferem com o sistema de microtúbulos, afetando a mitose celular e perturbando a forma e a motilidade celular.
Sistema microtubular:
- Os microtúbulos são parte do citoesqueleto em células eucarióticas e têm várias funções:
  - Estruturas dinâmicas que ancoram no centríolo perto ao núcleo
  - Crescimento direcional: adição e subtração de subunidades de tubulina
  - “Autoestradas” para o transporte dentro da célula por motores moleculares
  - Montam e fornecem uma estrutura para o movimento de cromossomas durante a divisão celular ou mitose
- A alfa- e a beta-tubulina são os componentes primários dos microtúbulos.
Agentes antineoplásicos nesta classe:
- Taxanos
- Alcaloides da vinca

Filamentos do citoesqueleto — Filamentos do citoesqueleto
Imagem por Lecturio.

Inibidores de topoisomerases

Agentes que exercem a sua atividade antineoplásica ao enfraquecer as enzimas que facilitam o desenrolamento e a ligação das cadeias de DNA, impedindo, em última instância, a replicação
Topoisomerases:
- Enzimas que ajudam a desenrolar e a selar novamente a cadeia de DNA
- A replicação ocorre ao longo da estrutura do DNA em “coiled-coil” → o DNA enrola-se à volta de si mesmo
  - A topoisomerase alivia isto ao cortar o esqueleto de fosfatos.
  - Após o esqueleto de fosfato ser cortado (1 ou ambas as cadeias de DNA), o DNA pode ser desenrolado.
  - Quando o enrolamento é aliviado, o DNA é novamente selado, ou religado.
- Tipos:
  - Topoisomerase tipo I: introduz quebras de cadeias simples
  - Topoisomerase tipo II: faz quebras de cadeia dupla
Vários fármacos previnem a atividade da topoisomerase, o que acaba por levar à morte celular.
- Os antibióticos de fluoroquinolona inibem a atividade da topoisomerase bacteriana.
- Este mecanismo também é uma ferramenta em fármacos anticancerígenos.
Os agentes quimioterápicos desta classe:
- Inibidores da topoisomerase I:
  - Irinotecano
  - Topotecano
- Inibidores da topoisomerase II:
  - Etoposido
  - Teniposido
  - Antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina)

Taxanos

Descrição

Os agentes antineoplásicos foram originalmente isolados da casca de uma árvore de teixo (Taxus brevifolia); os agentes mais recentes foram posteriormente derivados semissinteticamente.
Farmacodinâmica:
- Os taxanos perturbam o funcionamento dos microtúbulos.
- Os microtúbulos são partes essenciais dos fusos mitóticos e das estruturas axonais dos nervos.
- Assim, o efeito inclui a inibição da mitose, mas também leva adversamente a danos axonais (neuropatia).
- Os taxanos são considerados fármacos radiossensibilizantes.
Farmacocinética:
- Cerca de 90% ligado a proteínas
- Metabolismo: sistema P450 hepático
- Excreção: via hepatobiliar eventualmente excretados nas fezes
Fármacos nesta classe:
- Paclitaxel (produto natural)
- Docetaxel (análogo semissintético)
- Cabazitaxel (análogo semissintético)

Paclitaxel

Indicações:
- Cancro do ovário
- Cancro da mama
- Sarcoma de Kaposi
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Hipersensibilidade
- Neuropatia periférica
- Reações cutâneas e alopecia
- Hipertensão ou hipotensão relacionada com a infusão, bradicardia
- Toxicidade GI: vómitos, diarreia
- Deficiência hepática: aumento de enzimas hepáticas, bilirrubina
- Extravasamento

Estrutura do paclitaxel — Estrutura do paclitaxel
Imagem: “Taxol” por Calvero. Licença: Public Domain

Docetaxel

Indicações:
- Cancro da mama
- Adenocarcinoma gástrico
- Cancro da cabeça e do pescoço
- Cancro do pulmão de não pequenas células
- Cancro da próstata
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Retenção de fluidos: como derrame pleural, ascite, tamponamento cardíaco
- Hipersensibilidade
- Toxicidade miocárdica ou agravamento de disfunção cardíaca
- Neuropatia periférica
- Toxicidade GI: colite
- Oculares: como o edema macular cistoide
- Malignidade secundária
- Síndrome de lise tumoral

Cabazitaxel

Indicação: cancro da próstata metastásico resistente à castração (tratamento prévio com docetaxel)
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Toxicidade GI: vómitos, diarreia
- Neuropatia periférica
- Deficiência hepática: ↑ enzimas hepáticas, bilirrubina
- Toxicidade pulmonar
- Urinários: hematúria, cistite
- Insuficiência renal

Contraindicações e interações medicamentosas

Contraindicações:
- Neutropenia:
  - Contagem de neutrófilos < 1500/mm³
  - No sarcoma de Kaposi: contagem de neutrófilos < 1000/mm³
- Reação de hipersensibilidade prévia
Interações medicamentosas:
- Antraciclinas: Aumenta a cardiotoxicidade
- Os inibidores do CYP3A4 (↑ níveis de taxanos) incluem:
  - Cetoconazol
  - Eritromicina
  - Claritromicina
  - Diltiazem
- ↓ Efeitos terapêuticos das vacinas (vivas e inativas)
- ↑ Efeitos tóxicos das vacinas vivas

Alcaloides da Vinca

Descrição

Agentes que inibem a mitose ao interromper a montagem de microtúbulos
Derivado da planta pervinca Vinca rosea
Farmacodinâmica:
- Inibem a polimerização da tubulina
  - Suprimem o movimento dos microtúbulos em baixas concentrações
  - Reduzem a massa polimérica dos microtúbulos em concentrações mais elevadas
  - Em qualquer concentração, levam a uma paragem mitótica na metáfase.
- Previnem a divisão de células cancerígenas
Farmacocinética:
- Metabolismo: hepático, através do CYP3A
- Má penetração na barreira hematoencefálica
- Excreção: sistema hepatobiliar (fezes)
Fármacos nesta classe:
- Vimblastina
- Vincristina
- Vinorelbina

Vimblastina

Indicações:
- Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin
- Sarcoma de Kaposi
- Cancro do testículo
- Histiocitose de células de Langerhans
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Neurotoxicidade: ↓ reflexos profundos dos tendões, parestesias, vertigens, neurite periférica
- Cardiovasculares: hipertensão arterial, isquemia miocárdica, angina
- Dermatológicos: alopecia, dermatite
- Extravasamento
- Toxicidade pulmonar: broncoespasmo
- Toxicidade GI: dor abdominal, diarreia, náuseas, vómitos, estomatite
- SIADH

Vincristina

Indicações:
- Leucemia Linfocítica Aguda (LLA)
- Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin
- Neuroblastoma
- Rabdomiossarcoma
- Tumor de Wilms
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Neurotoxicidade: neuropatia periférica
- Alopecia
- Toxicidade pulmonar: broncoespasmo
- Extravasamento
- Toxicidade GI: íleo paralítico, vómitos, diarreia, cãibras abdominais
- SIADH

Estrutura da vincristina — Estrutura da vincristina
Imagem: “Vincristine” por Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Vinorelbina

Indicações:
- Cancro do pulmão de não pequenas células
- Outras indicações “off-label” incluem cancro da mama metastástico e cancro do colo do útero.
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Toxicidade GI: íleo paralítico, obstipação, oclusão intestinal
- Hepatotoxicidade: ↑ transaminases, bilirrubina
- Neuropatia periférica
- Toxicidade pulmonar: broncoespasmo, síndroma de dificuldade respiratória aguda
- SIADH

Contraindicações e interações medicamentosas

Contraindicações:
- Mielossupressão grave
- Infeção bacteriana ativa
- Vincristina: forma desmielinizante da síndrome de Charcot-Marie-Tooth
Interações medicamentosas:
- Inibidores de CYP3A4: ↑ concentração de alcaloides da vinca
- ↓ Efeitos terapêuticos das vacinas (vivas e inativas)
- ↑ Efeitos tóxicos das vacinas vivas

Inibidores da Topoisomerase I

Descrição

Os inibidores da topoisomerase I são derivados da árvore Camptotheca acuminata.
Farmacodinâmica:
- Inibiem a enzima topoisomerase I
- Inibição da topoisomerase I → sem enzima para cortar e voltar a ligar os filamentos de DNA individuais → danos no DNA
Farmacocinética:
- As formulações dependem do fármaco, mas, em geral, há formulações IV e orais.
- Metabolismo: hepático
- Excreção: renal
Fármacos nesta classe:
- Irinotecano
- Topotecano

Irinotecano

Um pró-fármaco convertido em SN-38 (o metabolito ativo que inibe a topoisomerase I) no fígado pelas enzimas carboxilesterases
Indicações:
- Cancro colorretal avançado como parte do regime de quimioterapia FOLFIRI (ácido folínico, fluorouracilo, irinotecano)
- Também utilizado para indicações “off-label”
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Diarreia grave:
  - Precoce (< 24 horas): efeito colinérgico que pode ser tratado com atropina
  - Tardio (2-10 dias): mais grave e pode levar a alterações eletrolíticas
- Toxicidade pulmonar
- Nefrotoxicidade
- Tromboembolismo
- Extravasamento

Estrutura do irinotecano — Estrutura do irinotecano
Imagem: “Irinotecan” por Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Topotecano

Liga-se ao agregado DNA/topoisomerase I → estabiliza o complexo de clivagem, prevenindo a ligação de volta da cadeia de DNA clivada → danos no DNA
Indicações:
- Cancro do ovário
- Cancro do pulmão de pequenas células
- Cancro cervical
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Diarreia (semelhante ao irinotecano)
- Toxicidade pulmonar
- ↑ Transaminases, bilirrubina
- Enterocolite neutropénica
- Extravasamento

Contraindicações e interações medicamentosas

Contraindicações:
- Hipersensibilidade ao fármaco
- Mielossupressão grave
- Disfunção renal grave
- Gravidez
Interações medicamentosas:
- Topotecano e fatores de estimulação de colónias de granulócitos:
  - ↑ Toxicidade pulmonar/patologia pulmonar intersticial
  - ↑ Mielossupressão
- Irinotecano:
  - Inibidores de CYP3A4: ↑ metabolito(s) ativo(s) do irinotecano
  - Azolas: ↑ metabolito(s) ativo(s) do irinotecano
- ↓ Efeitos terapêuticos das vacinas (vivas e inativas)
- ↑ Efeitos tóxicos das vacinas vivas

Estrutura do topotecano — Estrutura do topotecano
Imagem: “Topotecan” por Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Inibidores da Topoisomerase II

Descrição

A topoisomerase II introduz uma quebra na cadeia dupla do DNA para aliviar o superenrolamento.
Farmacodinâmica:
- Inibe a topoisomerase II (que corta ambas as cadeias de DNA, alivia o superenrolamento do DNA e volta a ligar as cadeias)
- Resulta em danos no DNA
Farmacocinética:
- Disponível em formulações orais e IV
- Metabolismo: hepático
- Excreção: renal (etoposído), fezes através de excreção biliar (antraciclinas)
- Fármacos:
  - Antraciclinas
  - Etoposido
  - Teniposido

Etoposido

Indicações:
- Cancro do pulmão de pequenas células
- Cancro do testículo
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Alopecia
- Hipotensão (com infusão rápida)
- Extravasamento
- Malignidades secundárias
Contraindicações:
- Hipersensibilidade ao fármaco
- Mielossupressão grave
- Disfunção renal grave
- Disfunção hepática grave
Interações medicamentosas:
- Etoposido: ↑ efeito anticoagulante dos antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina)
- ↓ Efeitos terapêuticos das vacinas (vivas e inativas)
- ↑ Efeitos tóxicos das vacinas vivas

Estrutura do etoposido — Estrutura do etoposido
Imagem: “Etoposide” por Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Teniposido

Indicação: leucemia linfoblástica aguda
Efeitos adversos:
- Mielossupressão
- Alopecia
- Diarreia, náuseas, vómitos
- Extravasamento
- Hipotensão (com infusão rápida)
Contraindicação: hipersensibilidade ao fármaco
Interações medicamentosas:
- Pode aumentar os efeitos neurotóxicos da vincristina
- ↓ Efeitos terapêuticos das vacinas (vivas e inativas)
- ↑ Efeitos tóxicos das vacinas vivas

Comparação com Outros Agentes Quimioterápicos

Comparação de quimioterapia — Vários fármacos de quimioterapia e os seus efeitos sobre o ciclo celular
Imagem por Lecturio.

**Tabela: Comparação dos medicamentos de quimioterapia independentes do ciclo celular**
Classe do fármaco	Mecanismo
Antibióticos antitumorais: Dactinomicina Mitomicina	Intercalam-se entre bases, o que leva ao bloqueio da síntese de DNA ou de RNA e à prevenção da replicação de DNA
Antraciclinas	Inibição da topoisomerase II Intercalação no DNA, levando à inibição de DNA e de RNA Promovem a formação de espécies reativas de oxigénio
Agentes alquilantes	↓ Síntese de DNA devido à sua alquilação ↓ Replicação de DNA, síntese de proteínas

**Tabela: Comparação dos fármacos de quimioterapia dependentes do ciclo celular**
Classe do fármaco	Fase do ciclo celular afetada	Mecanismo de ação
Antifolatos	Paragem do ciclo celular na fase S	Inibem: Dihidrofolato redutase Timidilato sintase
Bleomicina	Paragem do ciclo celular na fase G2	Liga-se ao DNA, levando a quebras nas cadeias duplas e simples
Fluoropirimidinas	Paragem do ciclo celular na fase S	Inibem a timidilato sintase
Análogos de desoxicitidina	Paragem do ciclo celular na fase S	Inibem: DNA polimerase Ribonucleótido redutase
Análogos de purina	Paragem do ciclo celular na fase S	Inibição da síntese de novo de purinas
Inibidores da topoisomerase II	Paragem do ciclo celular nas fases S e G2	Inibem a topoisomerase II
Taxanos	Paragem do ciclo celular na metáfase da fase M	Hiperestabilização dos microtúbulos
Alcaloides da vinca	Paragem do ciclo celular durante a metáfase da fase M	Liga-se à beta-tubulina e previne a polimerização de microtúbulos

Referências

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Lu, Y., Chen, J., Xiao, M., Li, W., Miller, D. (2012). An overview of tubulin inhibitors that interact with the colchicine binding site. Pharm Res 29, pp. 2943–2971. doi.org/10.1007/s11095-012-0828-z
Mukhtar, E., Adhami, V.M., Mukhtar, H. (2014). Targeting microtubules by natural agents for cancer therapy. Mol Cancer Ther 13, pp. 275–284. doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-13-0791
Parker, A. L. (2014). Microtubules and their role in cellular stress in cancer. Frontiers. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2014.00153/full
Perez, E.A. (2009). Microtubule inhibitors: differentiating tubulin-inhibiting agents based on mechanisms of action, clinical activity, and resistance. Mol Cancer Ther 8, pp. 2086–95. doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-09-0366
Cabazitaxel (2021). UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cabazitaxel-drug-information
Docetaxel (2021). UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/docetaxel-drug-information
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Irinotecan (2021). UpToDate. Retrieved September 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/irinotecan-conventional-drug-information
Paclitaxel (2021). UpToDate. Retrieved September 24, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/paclitaxel-conventional-drug-information
Teniposide (2021). UpToDate. Retrieved September 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/teniposide-drug-information
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Vinblastine (2021). UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/vinblastine-drug-information
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