Inibidores da Recaptação de Serotonina e Fármacos Antidepressivos Semelhantes

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Mecanismos de ação

• Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs):
  • A estrutura química é altamente variável entre eles
  • Têm mecanismos de ação semelhantes, que resultam no aumento da serotonina na sinapse (também conhecida como 5-hidroxitriptamina (5-HT))
• Os inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs) têm um mecanismo de ação semelhante aos SSRIs:
  • As estruturas químicas da duloxetina, milnaciprano e venlafaxina são diferentes.
  • A desvenlafaxina e a venlafaxina são feniletilaminas bicíclicas com uma estrutura semelhante.
  • A duloxetina é um derivado do naftaleno.
• Antagonistas e inibidores de recaptaçãode serotonina (SARIs): trazodona e nefazodona
  • Inibem a recaptação de serotonina bloqueando o recetor 5-HT_2A (antagonista)
  • Induzem alterações significativas nos adrenoreceptores do recetor pré-sináptico 5-HT
  • Bloqueiam os recetores de histamina (H₁) e α-1 adrenérgicos
• Agonista parcial do recetor 5-HT_1A: vilazodona
  • Inibe a captação de serotonina pelos neurónios do SNC
  • Não apresenta um efeito significativo na recaptação de norepinefrina (NE) ou dopamina
• Modulador e estimulador de serotonina(SMS): vortioxetina
  • Inibe a recaptação de serotonina
  • Tem uma ação agonista no recetor 5-HT_1A e antagonista no recetor 5-HT₃

Farmacodinâmica

• SSRIs:
  • “Seletivos”: têm afinidade pelo recetor de serotonina e muito pouca afinidade por outros recetores
  • Existem muitos tipos de recetores de serotonina pré e pós-sinápticos (por exemplo, 5-HT2A e 5-HT2C).
  • Os SSRIs diminuem a ação da bomba pré-sináptica de recaptação de serotonina em 60%–80% → aumento dos níveis de 5-HT na fenda sináptica
  • Níveis elevados de serotonina não são suficientes para o tratamento da depressão. A objetivação de um efeito benéfico no humor demora várias semanas e ocorre devido a:
    • Aumento da produção de proteínas neuroprotetoras
    • O tratamento com um SSRI durante semanas modifica os recetores serotoninérgicos.
• SNRIs:
  • Têm uma afinidade variável pelos transportadores de serotonina e NE → ↑ Níveis de NE e 5-HT na fenda sináptica
  • O grau de inibição da recaptação de serotonina e NE depende da dose e do fármaco.
• SARIs:
  • Ação relativamente mais direcionada para os recetores 5-HT_2A e 5-HT_2C
  • O 5-HT_2A e o 5-HT_2C são recetores mediados pela proteína G localizados no neocórtex → ação antidepressiva
  • Também bloqueiam os recetores H₁
• Efeitos fisiológicos:
  • Os sintomas físicos podem melhorar nas primeiras 1-2 semanas (energia, sono, apetite).
  • Os sintomas afetivos melhoram após os sintomas físicos (humor, concentração, autoestima).

Farmacocinética

Inibidores secundários de recaptação de serotonina

• Absorção:
  • Bem absorvidos no trato GI, sem alteração com a alimentação
  • Alcançam em poucas horas os níveis máximos no plasma
• Distribuição:
  • Lipofílica
  • Ampla distribuição corporal (incluindo no cérebro)
• Metabolismo:
  • Através das vias do citocromo P450 (CYP)2D6, CYP3A4 e CYP2C19: importantes para as interações medicamentosas
  • As semi-vidas variam desde 21 horas (paroxetina) até 5 dias (após uma utilização prolongada da fluoxetina).
  • A toma da fluoxetina pode ser em dias alternados graças à sua semi-vida muito longa.
  • Todos os SSRIs, exceto a fluvoxamina, produzem metabolitos farmacologicamente ativos.
  • A fluoxetina é o único fármaco cujo metabolito ativo tem ação antidepressiva.
• Excretados nas fezes e urina

Inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina

• Absorção:
  • Os alimentos diminuem a velocidade, mas não o grau, de absorção.
  • A toma com as refeições pode reduzir as náuseas, que geralmente são o efeito colateral mais comum dos SNRIs.
• Distribuição:
  • A duloxetina tem uma ligação extensa às proteínas e sofre uma depuração predominantemente hepática.
  • Os outros SNRIs não têm uma ligação tão extensa às proteínas quanto a duloxetina. A excreção renal desempenha um papel importante na depuração destes.
• Metabolismo:
  • Existem diferenças significativas interindividuais na depuração dos SNRIs
  • As doses podem variar substancialmente entre os indivíduos.
• Excreção:
  • Parcialmente metabolizados pelos rins e excretados na urina
  • Pode ser necessário ajustar a dose em indivíduos com DRC.

Antagonista e inibidor de recaptação de serotonina = trazodona (atualmente, a nefazodona não está disponível nos EUA)

• Fármaco de curta ação com uma semi-vida de 7 horas
• Metabolizado pela via CYP3A4
• Excretado na urina

Modulador e estimulador de serotonina = vortioxetina

• Ligação a proteínas: 98%
• Metabolização hepática sobretudo através da oxidação pelas isoenzimas CYP450, principalmente a CYP2D6, e subsequente conjugação com o ácido glucurónico, formando um metabolito inativo de ácido carboxílico
• Semi-vida de eliminação longa: aproximadamente 66 horas (causa menos sintomas de abstinência no caso de esquecimentos)
• Excretado nas fezes e urina

Agonista parcial do recetor de 5-hidroxitriptamina_1A = vilazodona

• Ligação a proteínas: aproximadamente 96%–99%
• Metabolismo: extensivamente hepático via CYP3A4 (via principal), bem como pela CYP2C19 e CYP2D6 (vias secundárias)
• Semi-vida de eliminação: aproximadamente 25 horas

Classificação e Indicações

Os medicamentos antidepressivos, que alteram os níveis cerebrais de serotonina e são utilizados no tratamento da depressão, ansiedade e outras patologias, são classificados em vários grupos. Os mais frequentemente prescritos são os SSRIs. Outras classes importantes de antidepressivos incluem os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs), os antidepressivos tricíclicos (ADTs) e o inibidor de recaptação de NE/dopamina (NDRI, pela sigla em inglês) bupropiom.

Classificação

Para um maior entendimento, os nomes comerciais encontram-se listados entre parênteses.

• SSRIs:
  • Citalopram (Celexa)
  • Escitalopram (Lexapro)
  • Fluoxetina (Prozac)
  • Fluvoxamina (Luvox)
  • Paroxetina (Paxil)
  • Sertralina (Zoloft)
• SNRIs:
  • Duloxetina (Cymbalta)
  • Venlafaxina (Effexor)
  • Desvenlafaxina (Pristiq)
  • Milnaciprano (Savella)
• SARIs:
  • Trazodona (genérico)
  • Nefazodona: atualmente não disponível nos EUA (agosto de 2021), mas pode ser disponibilizada em breve
• SMS: vortioxetina (Trintellix)

Indicações

Os antidepressivos são utilizados no tratamento de várias patologias psiquiátricas, os SSRIs/SNRIs/SARIs/SMS são utilizados mais frequentemente para tratar a perturbação depressiva major (MDD, pela sigla em inglês), por exemplo a depressão unipolar, e nas perturbações de ansiedade, bem como no tratamento da dor crónica.

Indicações gerais dos medicamentos antidepressivos:

• MDD:
  • Geralmente, os agentes de 1ª linha preferidos são os SSRIs (exceto a fluvoxamina).
  • Deve ser considerado o tratamento concomitante com terapia psicossocial/comportamental.
• Perturbações de ansiedade:
  • Perturbação de ansiedade generalizada
  • Perturbação de ansiedade social
  • Perturbação de pânico
• POC: os SSRIs e SNRIs são eficazes.
• Dor crónica:
  • Dor neuropática
  • Dor musculoesquelética crónica
  • Fibromialgia:
    • Duloxetina
    • O milnaciprano (Savella) está indicado na fibromialgia, mas não na depressão
• Utilizações pontuais de alguns medicamentos, em que estes podem ser preferidos em comparação com outros semelhantes:
  • Ejaculação precoce: sertralina
  • Sintomas vasomotores da menopausa: paroxetina, venlafaxina, escitalopram
  • A vulvodinia pode responder aos SNRIs.
  • Profilaxia da enxaqueca em indivíduos sem depressão: escitalopram, venlafaxina
  • SSPT (síndrome de stress pós-traumático): venlafaxina, paroxetina
  • Bulimia nervosa: fluoxetina
  • Perturbação disfórica pré-menstrual (PDPM): fluoxetina, sertralina
  • Insónia: A trazodona é mais utilizada como um sedativo, do que para tratar a depressão.
  • A atomoxetina (Strattera) é usada na PHDA (perturbação de hiperatividade e défice de atenção) e narcolepsia:
    • O mecanismo de ação exato é desconhecido; no entanto, sabe-se que inibe seletivamente a recaptação de NE.
    • Não é utilizada na depressão

Efeitos Adversos e Contraindicações

Nenhum dos SSRIs tem uma ação significativa sobre os recetores α-adrenérgicos, histaminérgicos ou colinérgicos, exceto a paroxetina, que tem um efeito antagónico fraco nos recetores colinérgicos. Os efeitos colaterais de todos os SSRIs devem-se à ação sobre os recetores de serotonina.

Efeitos adversos

SSRIs:

• Gastrointestinais:
  • Náuseas
  • Diarreia (mais comum com a sertralina)
  • Xerostomia (boca seca)
• Diaforese
• Disfunção sexual:
  • Anorgasmia nas mulheres ou atraso da ejaculação nos homens (a sertralina pode ser utilizada no tratamento da ejaculação precoce)
  • Diminuição da libido
  • Disfunção erétil
• Alterações do peso: também podem ser causadas pela própria depressão
  • A paroxetina pode causar aumento de peso.
  • A fluoxetina pode causar perda de peso.
• Neurológicos:
  • Tonturas
  • Cefaleia
  • Depressão do SNC
• Insónias
• Aumento do risco de hemorragias devido à inibição da captação plaquetária de serotonina (bem como interação medicamentosa com o clopidogrel)
• Efeito hipoglicemiante (bem como interação medicamentosa com as sulfonilureias)
• Hiponatrémia
• Cardiovascular: o Citalopram pode provocar um prolongamento do intervalo QT.

SNRIs, vilazodona e vortioxetina:

• Efeitos colaterais semelhantes aos SSRIs
• Os SNRIs podem provocar um ligeiro aumento da pressão arterial.

Trazodona (SARI):

• Gastrointestinais:
  • Obstipação
  • Náuseas
• Xerostomia (boca seca)
• Neurológicos/psiquiátricos:
  • Tonturas
  • Cefaleia
  • Sedação
• Visão turva

Síndrome de descontinuação:

• Ocorre mais frequentemente nos indivíduos a realizar doses mais elevadas
• Tipicamente observada com a toma de fármacos com semi-vidas mais curtas
• Menor risco com a fluoxetina
• Maior risco com a paroxetina e venlafaxina
• Pode reduzir-se o risco através de uma diminuição lenta da dose, ao longo de várias semanas.
• A interrupção abrupta dos SSRIs ou SNRIs pode causar:
  • Tonturas
  • Fadiga
  • Cefaleia
  • Náuseas
  • Insónia
  • Irritabilidade
  • Parestesias: incluindo a sensação de choques “elétricos”

Síndrome serotoninérgica (um efeito adverso potencialmente fatal):

• Geralmente causada por > 1 medicamento com ação no recetor de serotonina
• Foi primeiramente descrita como uma reação entre os SSRIs e os IMAOs
• Combinação de fármacos SSRIs/SNRIs/outros antidepressivos serotoninérgicos:
  • Tratamento da enxaqueca: triptanos e ergots
  • Antidepressivos: ADTs, IMAOs, antipsicóticos
  • Anticonvulsivantes: carbamazepina, ácido valpróico
  • Ansiolítico: buspirona
  • Analgésicos opioides: tramadol, metadona, codeína
  • Medicamento de venda livre utilizado na tosse: dextrometorfano
  • Suplementos de ervanária para a depressão: Erva de São João, 5-HTP
  • Antibiótico: linezolida
  • Relaxante muscular: ciclobenzaprina
  • Drogas: cocaína, metanfetaminas
• Os sintomas resultam da estimulação do SNC, cardiovascular e GI:
  • Rigidez muscular severa
  • Midríase
  • Mioclonias
  • Hiperreflexia
  • Hipertermia
  • Crises epiléticas
  • Taquicardia
  • Pressão arterial instável
  • Diarreia

Mnemónica para relembrar as manifestações da síndrome serotoninérgica: “Madam’s tips”

• M = mental status changes (alteração do estado mental)
• A = agitation (agitação)
• D = diarrhea (diarreia)
• A = ataxia (ataxia)
• M = myoclonus (mioclonias)
• S = shivering (arrepios intensos)
• T = tachycardia (taquicardia)
• I = increased reflexes (aumento dos reflexos)
• P = pyrexia (febre)
• S = sweating (aumento da sudorese)

Interações farmacológicas

• Tanto fatores do fármaco como do doente podem contribuir para a ocorrência de toxicidade pelos SSRIs/SNRIs em alguns indivíduos.
  • Fatores medicamentosos: Alguns SSRIs e SNRIs são inibidores moderados a potentes do citocromo P450 hepático → interações fármaco-fármaco com alteração dos níveis sanguíneos de outros medicamentos que dependem destas enzimas para a sua depuração ou ativação
  • Fatores do doente: Nos indivíduos com variações significativas do gene CYP2D6, a enzima pode funcionar de maneira diferente.
    • “Metabolizadores lentos”
    • “Metabolizadores rápidos”
• As CYPs são enzimas hepáticas que metabolizam vários medicamentos:
  • Tornam o fármaco mais ou menos ativo
  • A combinação de fármacos que utilizam a mesma via metabólica pode causar efeitos adversos importantes.
  • Exemplos da família de proteínas CYP450, utilizadas pelos antidepressivos:
    • CYP2D6
    • CYP3A4
    • CYP2C9
    • CYP1A2
• Interações medicamentosas dos SSRIs com outros fármacos metabolizados pelas enzimas CYP450:
  • O citalopram e o escitalopram inibem muito menos as enzimas hepáticas do que outros SSRIs.
  • A fluoxetina e a paroxetina são potentes inibidores da CYP2D6 provocando ↑ níveis de substrato 2D6
  • Outros inibidores de CYP2D6 que podem interagir com os SSRIs e devem ser utilizados com cautela:
    • Antiarrítmicos: amiodarona, quinidina
    • Antagonista do recetor de histamina H₂: ranitidina
    • Bupropiom (antidepressivo de classe própria)
    • Cinacalcet (usado no hiperparatiroidismo)
  • Outros substratos da CYP2D6 (os SSRIs podem interagir com outros medicamentos, aumentando os seus níveis e provocando efeitos adversos):
    • β-bloqueadores:
      • Utilizados na hipertensão ou patologias cardíacas: propranolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol
      • A combinação com SSRIs pode ↑ níveis destes fármacos e causar hipotensão
    • Tamoxifeno: usado no tratamento do cancro de mama
    • Antieméticos: ondansetrona, metoclopramida
    • Outros antidepressivos:
      • Tricíclicos (amitriptilina, imipramina, nortriptilina)
      • A combinação com SSRIs pode ↑ níveis destes fármacos e provocar a síndrome serotoninérgica
    • Antipsicóticos:
      • Aripiprazol, haloperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona
      • A combinação com SSRIs pode ↑ níveis destes fármacos e provocar a síndrome serotoninérgica
    • Anti-histamínicos de 1ª geração/antagonistas do recetor H₁: clorfeniramina, difenidramina
    • Relaxantes musculares: ciclobenzaprina
    • Medicação analgésica/opioides: codeína ou tramadol
• Substratos da CYP3A4: os SSRIs podem interagir com:
  • Alguns bloqueadores dos canais de cálcio
  • Estatinas
  • Benzodiazepinas
  • Hipnóticos: zopiclona e zolpidem
  • Macrólidos: claritromicina e azitromicina
  • Medicação psiquiátrica: haloperidol, mirtazapina
  • Antivíricos utilizados no tratamento do VIH
• Inibidores e indutores da CYP3A4: os SSRIs também podem interagir com:
  • Antifúngicos: cetoconazol
  • Bloqueadores dos canais de cálcio: especificamente o diltiazem e o verapamil
  • Sumo de toranja
  • Antivíricos utilizados no tratamento do VIH (ter em atenção que, tal como está acima listado, eles também são substratos da CYP34)
  • Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína, barbitúricos
  • Rifampicina
  • Erva de São João
• Via da CYP2C9: a fluoxetina também pode interagir com:
  • Antifúngicos: voriconazol
  • Alguns ADTs
  • Benzodiazepinas
  • Inibidores da bomba de protões: omeprazol
  • Sulfonilureias: glipizida ou glimepirida
• A fluvoxamina (um SSRI diferente) é um potente inibidor da CYP2C9:
  • ↑ Níveis dos antipsicóticos clozapina, tioridazina e olanzapina
  • A utilização combinada com o fármaco hipnótico ramelteon (Rozerem), a melatonina e o relaxante muscular tizanidina (Zanaflex) está contraindicada, pelo risco associado ao aumento dos níveis do fármaco e depressão do SNC
• Interações medicamentosas dos SNRI:
  • A duloxetina é um inibidor moderadamente potente da CYP2D6 e pode interagir com outros fármacos:
    • ↑ Níveis de metoprolol
    • ↑ Níveis de tioridazina e risco de prolongamento do intervalo QT
  • Os outros SNRIs (venlafaxina, desvenlafaxina e milnaciprano) não têm efeitos significativos no sistema enzimático CYP.
• Interações medicamentosas do SARI (trazodona):
  • A combinação com alguns sedativos ou depressores do SNC podem cursar com aumento da sedação:
    • Opioides
    • Benzodiazepinas
    • Barbitúricos
    • Etanol
  • Constituem inibidores potentes da CYP2D6 (paroxetina, tansulosina): ↑ níveis de trazodona
• Interações medicamentosas do agonista parcial do recetor 5-HT_1A (vilazodona):
  • Efeitos adversos e contraindicações semelhantes aos dos SSRIs
  • Interações medicamentosas: os inibidores potentes da CYP3A4 ↑ os níveis de vilazodona
    • Antibióticos: claritromicina, azitromicina
    • Antifúngicos: itraconazol, cetoconazol
    • Antivíricos: indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir utilizados no tratamento da infeção pelo VIH
    • Nem todos os medicamentos de uma determinada classe farmacológica inibem a CYP3A4.
• Interações medicamentosas da vortioxetina: A utilização combinada com outros inibidores de CYP2D6 pode ↑ os níveis de vortioxetina

Contraindicações

• Todos os SSRIs estão contraindicados em indivíduos sob tratamento com IMAOs para a depressão.
  • A combinação destes fármacos pode aumentar o risco de síndrome serotoninérgica.
  • Apresentam um risco adicional de depressão do SNC e comprometimento psicomotor
• Uma vez que podem induzir mania, os SSRIs/SNRIs/SARIs/SMS não estão recomendados em doentes com depressão bipolar (exceto a fluoxetina).
• SNRIs:
  • Contraindicada a associação com IMAOs
  • A duloxetina está contraindicada nos doentes com glaucoma de ângulo fechado.

Overdose

Geralmente, uma overdose de SSRI/SNRI/fármacos similares pode causar sinais e sintomas de excitação neuromuscular e estimulação autonómica.

• Sinais:
  • Clónus
  • Agitação
  • Diaforese
  • Tremores
  • Hiperreflexia
  • Hipertermia
• Tratamento:
  • Cuidados de suporte:
    • Interromper fármacos serotoninérgicos.
    • Podem ser necessárias benzodiazepinas para a agitação grave.
    • A intubação pode ser necessária para proteger a via aérea.
  • Arrefecimento nos doentes com hipertermia
  • Indivíduos com sintomas refratários podem ser tratados com ciproheptadina.