Inibidores da Monoamina Oxidase

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

Os diferentes inibidores da monoamina oxidase (IMAOs, pela sigla em inglês) têm estruturas químicas variáveis.

• Alguns são derivados da hidralazina:
  • Isocarboxazida
  • Fenelzina
• Outros agentes (ou os seus metabolitos) assemelham-se às anfetaminas → contém algumas propriedades estimuladoras do SNC:
  • Tranilcipromina
  • Metabolitos ativos da selegilina

Mecanismo de ação

Monoamina oxidase (MAO, pela sigla em inglês):

• Enzima mitocondrial
• Metaboliza os neurotransmissores monoamina:
  • Serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT))
  • Noradrenalina (NA)
  • Dopamina
• 2 isómeros:
  • A MAO-A metaboliza a 5-HT, NA e dopamina.
  • A MAO-B metaboliza a dopamina.
• Nota: A MAO também metaboliza a tiramina (aminoácido simpaticomimético).

IMAOs:

• Inibição (reversível ou irreversível) da MAO na terminação nervosa → prevenção da degradação de monoaminas
• Provocam um ↑ concentração de neurotransmissores nas vesículas de armazenamento terminais → aumento da libertação na fenda sináptica

Classificação

A classificação dos IMAOs tem por base a seletividade para a MAO-A e MAO-B.

• Não seletivos (inibem tanto a MAO-A quanto a MAO-B):
  • Isocarboxazida
  • Fenelzina
  • Tranilcipromina
• Seletivo para a MAO-A: moclobemida (não aprovada nos Estados Unidos)
• Seletivos para a MAO-B:
  • Selegilina
  • Rasagilina

Farmacocinética

Absorção e distribuição

• Tendem a ser bem absorvidos e de forma rápida pela via oral
• Grande volume de distribuição
• Ligação extensa às proteínas

Metabolismo e excreção

• Os IMAOs não seletivos tendem a sofrer uma extensa metabolização de 1ª passagem no fígado.
• Os inibidores da MAO-B são metabolizados pelo sistema do citocromo P450.
• A selegilina possui metabolitos ativos.
• Excretados principalmente na urina (sobretudo na forma de metabolitos)

Indicações

• Depressão:
  • Não são uma terapêutica de 1ª linha
  • Podem ser considerados na:
    • Depressão atípica
    • Depressão persistente (não responsiva a outra farmacoterapia)
• Doença de Parkinson:
  • Os inibidores da MAO-B (selegilina, rasagilina) podem ser utilizados em monoterapia ou como tratamento adjuvante.
  • Podem ser usados no tratamento inicial da doença em estadio precoce e com sintomas mínimos
• Outras patologias nas quais os IMAOs podem ser úteis:
  • Bulimia nervosa
  • Perturbação de pânico
  • Perturbação de ansiedade social

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

• Cardiovasculares:
  • Bradicardia
  • Hipotensão ortostática
  • Crise hipertensiva
• Gastrointestinais:
  • Xerostomia
  • Náuseas
  • Diarreia ou obstipação
  • ↑ Transaminases
• Metabólicos: aumento de peso
• Neurológicos/psiquiátricos:
  • Cefaleia
  • Insónia
  • Sedação
  • Parestesias
  • Disfunção sexual

Contraindicações

• Alimentos que contenham tiramina:
  • Desencadeiam a libertação de NA → vasoconstrição → ↑ risco de crise hipertensiva
  • Incluem (esta lista não é exaustiva):
    • Queijo envelhecido
    • Carnes maturadas/fumadas
    • Cerveja
    • Vinho tinto
    • Chucrute
    • Soja
    • Molho de soja
    • Tofu
• Qualquer fármaco com potencial para ↑ monoaminas
• Insuficiência renal ou hepática graves
• Não recomendados durante a gravidez

Interações medicamentosas

• Fármacos que ↑ o risco de síndrome serotoninérgica:
  • Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs, pela sigla em inglês)
  • Inibidores da recaptação de serotonina/noreadrenalina (SNRIs, pela sigla em inglês)
  • Antidepressivos tricíclicos (TCAs, pela sigla em inglês)
  • Trazodona, nefazodona
  • Ergotaminas
  • Triptanos
  • Opioides serotoninérgicos (por exemplo, fentanil, meperidina, metadona, tramadol)
  • Carbamazepina
  • Dextrometorfano
  • Linezolida
• Fármacos que ↑ o risco de crise hipertensiva:
  • Anfetaminas, metilfenidato
  • Descongestionantes (por exemplo, oximetazolina, pseudoefedrina)
  • Fentermina
  • Bupropiom

Overdose

Apresentação clínica

• Podem decorrer várias horas até que uma overdose se torne clinicamente aparente.
• Os sinais e sintomas podem incluir:
  • Agitação
  • Midríase
  • Vómitos
  • Diaforese
  • Taquicardia e disritmias
  • Hiper ou hipotensão
  • Mioclonias e hiperreflexia
  • Rigidez muscular
  • Hipertermia
  • Alteração do estado mental
  • Depressão do SNC
  • Crise epilética
  • Depressão respiratória

Tratamento

• Em primeiro lugar, deve ser mantida a via aérea, a respiração e a circulação.
• Naqueles que se encontram na 1ª hora após a ingestão, pode ser administrado carvão ativado (evitar quando o estado mental está alterado ou o doente está em risco de ter uma crise epilética)
• Tratamento da hipertermia:
  • Fluidos IV
  • Arrefecimento (molhar a pele, ventiladores)
• Tratamento da agitação grave ou crises epiléticas: benzodiazepinas
• Para os sintomas refratários: ciproheptadina (um anti-histamínico de 1ª geração)