Inibidores da Fosfodiesterase

A Biblioteca de Conceitos Médicos da Lecturio

Os inibidores da fosfodiesterase (PDE, pela sigla em inglês) são um grupo de fármacos que atuam inibindo a enzima PDE. Os inibidores da fosfodiesterase têm vários mecanismos de ação dependendo do subtipo de PDE alvo, mas a sua principal ação é aumentar a quantidade de cAMP ou cGMP intracelular, que por sua vez resulta em efeitos fisiológicos como a redução da inflamação, a promoção do relaxamento da musculatura lisa e a vasodilatação. Os inibidores da fosfodiesterase estão indicados numa ampla variedade de condições médicas, como claudicação intermitente, insuficiência cardíaca descompensada, doença pulmonar obstrutiva crónica, psoríase, dermatite atópica, disfunção erétil, hipertensão arterial pulmonar e hipertrofia prostática benigna. As contraindicações, os efeitos adversos e os sinais de alarme são dependentes da categoria e do fármaco.

Última atualização: May 19, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Inibidores da Fosfodiesterase-3

Inibidores da Fosfodiesterase-4

Inibidores da Fosfodiesterase-5

Inibidores de Fosfodiesterase Não Seletivos

Referências

Descrição Geral

Fosfodiesterase

A fosfodiesterase:
- Quebra ligações fosfodiéster
- Degrada mensageiros secundários, cAMP e cGMP
- Regula as vias de transdução de sinal
Funções comuns:
- Vasoconstrição
- Contração do músculo liso
- Efeitos inflamatórios

Mecanismo geral de ação

Os mecanismos comuns dos inibidores da fosfodiesterase (PDE) são:

Inibição da fosfodiesterase → ↑ níveis de cAMP e cGMP
Efeito: vasodilatação e relaxamento do músculo liso no:
- Coração
- Vasculatura
- Pulmões
- Órgãos genitais

Classificação

Os inibidores da PDE são classificados com base no(s) subtipo(s) afetado(s):

Inibidores seletivos da PDE3
- Cilostazol
- Dipiridamol
- Milrinona
Inibidores seletivos da PDE4
- Roflumilaste
- Apremilast
- Crisaborol
Inibidores seletivos da PDE5
- Sildenafil
- Tadalafil
- Avanafil
- Vardenafil
Inibidores não seletivos da fosfodiesterase
- Teofilina
- Pentoxifilina

Inibidores da Fosfodiesterase-3

Fármacos desta classe

Cilostazol
Dipiridamol
Milrinona

Mecanismo de ação

A inibição da enzima PDE3 pode causar os seguintes efeitos:
- Coração: ↑ AMPc → Influxo de Ca → ↑ cronotropia, isotropia e dromotropia cardíacas
- Vasculatura:
  - ↑ cAMP → inibição da cinase da cadeia leve de miosina (MLCK, pela sigla em inglês) → vasodilatação
  - Também ↓ proliferação de células musculares lisas vasculares
- Plaquetas: ↑ AMPc → ↓ agregação plaquetária
Alvos dos fármacos:
- Cilostazol e dipiridamol: vasos e plaquetas
- Milrinona: células vasculares e cardíacas

Farmacocinética

A tabela seguinte resume a farmacocinética dos inibidores da PDE3:

**Tabela: Farmacocinética dos inibidores da PDE3**
Fármaco	Formulação	Distribuição	Metabolismo	Excreção
Cilostazol	Oral	Altamente ligada a proteínas	Hepático Citocromo P450	Principalmente na urina
Dipiridamol	Oral IV		Hepático Glicoronidação	Fezes
Milrinona	IV (infusão contínua)		Maioria não é metabolizada	Urina

Indicações

Cilostazol:
- Claudicação intermitente (reduz os sintomas)
- Prevenção secundária do acidente vascular cerebral:
  - Acidente vascular isquémico transitório (AIT)
  - AVC isquémico não cardioembólico
- Agente alternativo na intervenção coronária percutânea (se alergia à aspirina ou clopidogrel)
Dipiridamol:
- Adjuvante à varfarina em indivíduos com substituição de válvulas cardíacas
- Adjuvante à aspirina em indivíduos sob prevenção secundária de acidente vascular cerebral. Se um indivíduo tiver um AVC sob a toma de aspirina, pode ser adicionado o dipiridamol.
- Teste de stress farmacológico (agente de diagnóstico)
Milrinona: suporte cardíaco se insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e ↓ débito cardíaco
- ↓ Incidência de arritmia em comparação com a dobutamina
- O uso pode ser limitado pela hipotensão (devido ao efeito vasodilatador)

Efeitos adversos

Cilostazol:

SNC:
- Cefaleia
- Tonturas
GI:
- Náuseas
- Diarreia e alteração das fezes
Cardiovascular:
- Palpitações
- Taquicardia
- Edema periférico
- Hipotensão

Dipiridamol:

Risco de hemorragia
Angina
Tonturas
Cefaleia
Insuficiência hepática

Milrinona:

Arritmias ventriculares
Arritmia supraventricular
Hipotensão
Cefaleia

Contraindicações

Cilostazol: insuficiência cardíaca
Milrinona:
- Hipertensão pulmonar grave → pode agravar a incompatibilidade ventilação/perfusão
- Disfunção renal grave

Interações farmacológicas

O cilostazol e o dipiridamol estão associados a ↑ risco de hemorragia quando usados com:

Agentes antiplaquetários
Anticoagulantes
Agentes trombolíticos

Vídeos recomendados

7:19

Antiplatelets

7:12

Inotropes – Heart Failure and Angina Management

Inibidores da Fosfodiesterase-4

Fármacos desta classe

Roflumilaste
Apremilast
Crisaborol

Mecanismo de ação

A inibição da enzima PDE4 leva ao ↑ cAMP intracelular em células imunes e/ou pulmonares:

Efeito anti-inflamatório:
- Supressão da libertação de citocinas
- Regula mediadores inflamatórios (e.g., óxido nítrico, interleucinas, fator de necrose tumoral alfa)
↓ Proliferação de células musculares lisas e a remodelação pulmonar

Farmacocinética

A tabela a seguir resume a farmacocinética dos inibidores da PDE4:

**Tabela: Farmacocinética dos inibidores da PDE4**
Fármaco	Formulação	Distribuição	Metabolismo	Excreção
Roflumilaste	Oral	Altamente ligado às proteínas	Hepático Sistema citocromo P450	Urina
Apremilast	Oral	68% ligado às proteínas	Hepático Sistema citocromo P450	Urina e fezes
Crisaborol	Tópico	Altamente ligado às proteínas	Hepático	Urina

Indicações

Roflumilaste:
- Prevenção da exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
- Não usado no broncoespasmo agudo
Apremilast:
- Úlceras orais na doença de Behçet
- Psoríase moderada a grave
- Artrite psoriática
Crisaborol: tratamento tópico da dermatite atópica

Efeitos adversos

Roflumilaste e apremilast:

Manifestações neuropsiquiátricas:
- Depressão
- Cefaleia
- Tonturas
- Insónias
- Ideação suicida
Metabólico: perda de peso
GI:
- Diarreia
- Náuseas
Respiratório: infeção do trato respiratório superior

Crisaborol:

Urticária
Dermatite de contacto alérgica

Contraindicações

Roflumilaste:

Broncoespasmo agudo
Insuficiência hepática (moderada a grave)
Usar com cautela em indivíduos com depressão

Apremilast:

Ausência de dados sobre o uso na gravidez e amamentação
Usar com cautela em indivíduos com depressão

Inibidores da Fosfodiesterase-5

Fármacos desta classe

Sildenafil
Tadalafil
Avanafil
Vardenafil

Mecanismo de ação

Disfunção erétil:

Ereção nos homens:
- Iniciada pela libertação de NO, no corpo cavernoso, durante a estimulação sexual
- O NO ativa a guanilato ciclase → ↑ cGMP → relaxa o músculo liso
- ↑ Fluxo sanguíneo para o corpo cavernoso → ereção
Inibidores da PDE5:
- ↑ efeito do NO: inibe a PDE5
- Previnem a degradação do cGMP no corpo cavernoso → ↑ cGMP

Hipertensão arterial pulmonar (HAP):

A PDE5 degrada o cGMP no músculo liso da vasculatura pulmonar.
Os inibidores da PDE5 previnem a degradação do cGMP → ↑ cGMP → ↑ relaxamento e vasodilatação na vasculatura pulmonar

Hiperplasia benigna da próstata (HBP):

Inibição da PDE5 → ↓ proliferação de células endoteliais e de músculo liso
Efeitos adicionais:
- ↑ efeito do NO → ↑ relaxamento do músculo liso
- ↓ Atividade do nervo aferente

Farmacocinética

Formulação:
- Oral:
  - Devem ser tomados com o estômago vazio
  - Refeições gordurosas podem atrasar a absorção.
- O sildenafil pode ser administrado IV.
Distribuição: altamente ligados às proteínas
Metabolismo:
- Hepático
- Sistema citocromo P450 (CYP3A4, CYP2C9)
- A maioria tem metabolitos ativos.
Excreção: principalmente fecal

Indicações

Disfunção erétil:
- Podem ser usados como terapêutica inicial
- ↑ Número e duração das ereções
- Os inibidores de PDE5 funcionam apenas na presença de estimulação sexual.
HAP:
- Podem ser indicados na:
  - HAP não vasorreativa
  - HAP vasorreativa e falência da terapêutica com bloqueador dos canais de cálcio
- Frequentemente usados em combinação com outra classe de fármacos, tais como um antagonista do recetor da endotelina
HPB:
- Boa escolha em homens com disfunção erétil concomitante
- Pode melhorar os sintomas
Outras indicações:
- Edema pulmonar de grande altitude
- Fenómeno de Raynaud

Efeitos adversos

SNC:
- Cefaleia
- Parestesias
- Tonturas
- Insónias
- Distúrbios visuais (sildenafil: visão azulada)
Respiratório:
- Congestão nasal
- Rinite
Cardiovasculares:
- Rubor / Flushing
- Hipotensão
- Síncope
- Taquicardia
GI:
- Náuseas
- Dispépsia
Musculoesquelético:
- Mialgia
- Dor de costas
Geniturinário: priapismo

Precauções

Ser cauteloso com os indivíduos que podem ter predisposição ao priapismo:

Anemia falciforme
Mieloma múltiplo
Leucemia

Interações farmacológicas

Aumento do risco de hipotensão associado a:

Álcool etílico
Bloqueadores alfa-1
Nitratos (contraindicação)
Nitroprussiato

Vídeos recomendados

12:14

Pulmonary Hypertension Medication – Drugs in Hypertension

Inibidores de Fosfodiesterase Não Seletivos

Fármacos desta classe

Teofilina
Pentoxifilina

Mecanismo de ação

Teofilina:

Inibição da PDE3 e da PDE4: ↑ AMPc → relaxamento do músculo liso pulmonar → broncodilatação
Além disso:
- Suprime a resposta das vias aéreas a estímulos
- ↑ Captação de cálcio através de canais mediados por adenosina → ↑ contração do músculo diafragmático

Pentoxifilina:

↑ AMPc → vasodilatação
↑ ATP e cAMP eritrocitários → ↑ Flexibilidade eritrocitória
↑ Fibrinólise
↓ Síntese de tromboxano
Efeito:
- ↓ Agregação de hemácias
- ↓ Viscosidade do sangue
- ↑ Fluxo de sangue

Farmacocinética

A tabela a seguir resume a farmacocinética dos inibidores da PDE não seletivos:

**Tabela: Farmacocinética dos inibidores da PDE não seletivos**
Fármaco	Formulação	Metabolismo	Excreção
Teofilina	Oral IV	Hepático Sistema citocromo P450 Metabolitos ativos	Urina
Pentoxifilina	Oral	Hepático 1ª passagem extensa Metabolitos ativos	Principalmente na urina

Indicações

Teofilina:

DPOC e asma
Tem sido usada na terapêutica aguda e crónica
O uso agora é controverso; não é um fármaco predileto
Reversão de reações induzidas pelo dipiridamol (e.g., durante o teste de stress cardíaco)

Pentoxifilina:

Claudicação intermitente
Melhora os sintomas
Terapêutica não definitiva
Hepatite alcoólica grave (quando os corticosteroides estão contraindicados)

Efeitos adversos

Teofilina:

Arritmia cardíaca
SNC:
- Cefaleias
- Hiperatividade em crianças
- Inquietação e insónia
- Convulsões e estado de mal epilético
- Tremores
Gastrointestinais:
- Refluxo gastroesofágico
- Náuseas e vómitos

Pentoxifilina:

Náuseas
Vómitos

Contraindicações e precauções

A seguir listam-se as contraindicações e precauções da teofilina.

Contraindicação: alergia a produtos derivados do milho (via IV)
Utilizar com precaução:
- Doença arterial coronária
- Insuficiência renal
- Disfunção hepática
- Hipertiroidismo
- Epilepsia
- Idosos

Interações farmacológicas

Teofilina:
- ↓ Concentração sérica de derivados da teofilina:
  - Carbamazepina
  - Macrólidos
- ↑ Concentração sérica de derivados da teofilina:
  - Fluconazol
  - Isoniazida
  - Quinolonas
  - Verapamil
  - Alopurinol
  - Agentes antitiroideus
- ↓ Efeito broncodilatador: betabloqueadores
Pentoxifilina: ↑ risco de hemorragia:
- Anticoagulantes
- AINEs
- Agentes antiplaquetários

Referências

Khera, M. (2021). Treatment of male sexual dysfunction. UpToDate. Retrieved October 4, 2021, from Treatment of male sexual dysfunction – UpToDate
Hopkins, W., Rubin, L. (2021). Treatment of pulmonary arterial hypertension (group 1) in adults: pulmonary hypertension-specific therapy. UpToDate. Retrieved October 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-pulmonary-arterial-hypertension-group-1-in-adults-pulmonary-hypertension-specific-therapy
Cilostazol: drug information. UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from Cilostazol: Drug information – UpToDate
Milrinone: drug information. UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from Milrinone: Drug information – UpToDate
Manaker, A. (2021). Use of vasopressors and inotropes. UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from Use of vasopressors and inotropes – UpToDate
Roflumilast: drug information. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from Roflumilast: Drug information – UpToDate
Apremilast: drug information. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from Apremilast: Drug information – UpToDate
Crisaborole: drug information. UpToDate. Retrieved September 23, 2021, from Crisaborole: Drug information – UpToDate
Sildenafil: drug information. UpToDate. Retrieved September 24, 2021, from Sildenafil: Drug information – UpToDate
Tadalafil: drug information. UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from Tadalafil: Drug information – UpToDate
Vardenafil: Drug information. UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from Vardenafil: Drug information – UpToDate
Avanafil: drug information. UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from Avanafil: Drug information – UpToDate
Theophylline: drug information. UpToDate. Retrieved September 30, 2021, from Theophylline: Drug information – UpToDate
Aminophylline: drug information. UpToDate. Retrieved September 30, 2021, from Aminophylline: Drug information – UpToDate
Padda, I. S., Tripp, J. (2020). Phosphodiesterase inhibitors. StatPearls. Retrieved September 30, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559276/
Boswell-Smith, V., Spina, D., Page, C. P. (2006). Phosphodiesterase inhibitors. British Journal of Pharmacology 147(Suppl 1):252–257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1760738/
Giuliano, F., et al. (2012). The mechanism of action of phosphodiesterase type 5 inhibitors in the treatment of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia. European Urology 63:506–516. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23018163/

Domina os Conceitos Médicos

Estuda para o curso e exames de Medicina com a Lecturio

Descrição Geral

Fosfodiesterase

Mecanismo geral de ação

Classificação

Inibidores da Fosfodiesterase-3

Fármacos desta classe

Mecanismo de ação

Farmacocinética

Indicações

Efeitos adversos

Contraindicações

Interações farmacológicas

Vídeos recomendados

Inibidores da Fosfodiesterase-4

Fármacos desta classe

Mecanismo de ação

Farmacocinética

Indicações

Efeitos adversos

Contraindicações

Inibidores da Fosfodiesterase-5

Fármacos desta classe

Mecanismo de ação

Farmacocinética

Indicações

Efeitos adversos

Precauções

Interações farmacológicas

Vídeos recomendados

Inibidores de Fosfodiesterase Não Seletivos

Fármacos desta classe

Mecanismo de ação

Farmacocinética

Indicações

Efeitos adversos

Contraindicações e precauções

Interações farmacológicas

Referências

Lecturio

Support

Institutions

Resources

Follow Us

Aprende mais com a Lecturio:

Estuda onde quiseres

User Reviews

Details

Obtenha Premium para testar os seus conhecimentos

Obtenha Premium para ver todos os vídeos

Crie uma conta gratuita para testar os seus conhecimentos