Infertilidade

Definição e Epidemiologia

Definição

A infertilidade define-se como a incapacidade de um casal conceber uma gravidez após 12 meses de relações sexuais regulares, nos casos de mulheres com < 35 anos, ou após 6 meses quando a mulher tem > 35 anos.

Epidemiologia

• Fecundidade normal (a probabilidade de um ciclo resultar numa gravidez):
  • 25% nos 1ºs 3 meses
  • 15% do 4º ao 12º mês
  • Aproximadamente 80%–90% dos casais saudáveis engravidam em 12 meses.
• Prevalência de infertilidade primária em mulheres:
  • 15-34 anos: 7%–9%
  • 35-39 anos: 25%
  • 40-44 anos: 30%

Etiologia e Fisiopatologia

Para ocorrer uma gravidez, a mulher deve ovular e ter as trompas de falópio permeáveis, bem como um útero recetivo, enquanto o homem deve produzir espermatozoides capazes de fertilizar o oócito.

Etiologia nos casais

• Fator feminino isolado: 37%
• Fator masculino isolado: 8%
• Fatores feminino e masculino: 35%
• Infertilidade inexplicada: 5%
• A etiologia exata é muitas vezes difícil de determinar, a menos que estejam presentes fatores absolutos de infertilidade (por exemplo, obstrução tubar bilateral).
• Tipicamente há mais do que 1 etiologia a contribuir para a infertilidade do casal.

Etiologias na mulher e fisiopatologia

As causas de infertilidade feminina podem ser categorizadas em disfunção ovulatória, fatores tubários e fatores uterinos.

Revisão do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO, pela sigla em inglês):

Disfunção ovulatória:

• Tipos de disfunção:
  • Oligoovulação: ovulação infrequente
  • Anovulação: ausência de ovulação
• Hipogonadismo hipogonadotrófico:
  • Fisiopatologia:
    • Alteração da função hipotalâmica.
    • ↓ Hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH, pela sigla em inglês) → ↓ hormona folículo-estimulante (FSH, pela sigla em inglês) → ↓ maturação dos oócitos → anovulação
  • Exemplos:
    • Amenorreia hipotalâmica funcional: devido ao excesso de exercício, perturbações do comportamento alimentar, stress
    • Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (IHH, pela sigla em inglês): défice congénito de GnRH, como na síndrome de Kallmann (IHH associado a anosmia)
    • Síndrome de Sheehan: hipopituitarismo causado pela isquemia que ocorre durante uma hemorragia pós-parto
    • Doença infiltrativa (por exemplo, sarcoidose)
    • Massa Selar
    • Sela vazia
• Disfunção ovulatória normoestrogénica normogonadotrófica:
  • Fisiopatologia:
    • GnRH e estrogénios normais, mas ↓ da FSH
    • Frequentemente com oligomenorreia e ↑ dos andrógenos
  • Exemplos:
    • Síndrome do ovário poliquístico (SOP)
    • Hiperplasia congénita da suprarrenal não clássica
    • Síndrome de Cushing
• Hipogonadismo hipergonadotrófico:
  • Fisiopatologia
    • Ovários não responsivos à FSH
    • ↑ GnRH → ↑ FSH → ausência de resposta ovárica → anovulação
  • Exemplo: insuficiência ovárica primária (IOP)
    • Síndrome de Turner
    • Permutação FMR1
    • Autoimunidade
    • Quimioterapia
    • Radiação
• Outras etiologias de disfunção ovulatória:
  • Envelhecimento do oócito
  • Hiperprolactinemia
  • Hipotiroidismo
  • Neoplasias secretoras de estrogénio ou androgénio:
    • Tumores do estroma do cordão sexual
    • Tumores da suprarrenal
    • ↑ Estrogénios ou androgénios → ↓ FSH

Fatores tubários:

• Impedem que o esperma alcance o óvulo devido a:
  • Oclusão (geralmente por aderências)
  • Inflamação
• Causas:
  • Doença inflamatória pélvica: causada por clamídia ou gonorreia
  • Hidrossalpingite
  • Endometriose: a fertilidade é um desafio tanto devido às aderências tubárias como à inflamação
  • Cirurgia tubar prévia
  • História de gravidez ectópica
  • Infeções não-tubárias:
    • Apendicite
    • Doença inflamatória intestinal
    • TB pélvica

Fatores uterinos:

• Obstáculo à implantação devido a:
  • Problemas mecânicos
  • ↓ Recetividade do endométrio
• Causas:
  • Leiomioma (miomas uterinos) que cresce para a cavidade uterina
  • Pólipos endometriais
  • Sinéquias (tecido cicatricial de cirurgia prévia)
  • Alterações müllerianas (por exemplo, útero septado)
  • Estenose cervical

Etiologias no homem e fisiopatologia

Patologias endócrinas e sistémicas:

• Causas congénitas/genéticas:
  • Síndrome IHH/Kallmann
  • Defeitos genéticos que afetam as gonadotrofinas
• Patologias adquiridas com disfunção hipotalâmica ou hipofisária:
  • Massas selares
  • Doença infiltrativa (por exemplo, sarcoidose)
  • Hiperprolactinemia (por exemplo, fármacos)
  • Doenças da tiroide
  • Síndrome de Cushing
  • Tumores secretores de hormonas
• Doença sistémica
• Obesidade (pode ↓ a testosterona e a função testicular)

Defeitos testiculares na espermatogénese:

• Definições:
  • Azoospermia : ausência de espermatozoides no ejaculado
  • Oligozoospermia : ↓ contagem de espermatozoides
    • Em 80% dos homens inférteis
    • A causa mais comum de infertilidade em homens
  • Astenozoospermia : ↓ motilidade dos espermatozoides
  • Teratozoospermia : ↑ número de espermatozoides com morfologia anormal
• Causas genéticas:
  • Síndrome de Klinefelter (47,XXY): uma das causas mais comuns de hipogonadismo primário em homens
  • Microdeleções do Y
  • Criptorquidia: testículos que não desceram
• Causas adquiridas:
  • Varicocelo: dilatação do plexo pampiniforme
  • Infeção:
    • Parotidite epidémica
    • Tuberculose
    • Lepra
    • Gonorreia e clamídia
  • Quimioterapia
  • Radiação
• Muitos casos são idiopáticos.

Patologias do transporte do esperma e disfunção sexual:

• Alterações congénitas, disfunção ou obstrução de:
  • Epidídimo
  • Ducto deferente
  • Ductos ejaculatórios
• Disfunção sexual:
  • Disfunção erétil
  • Disfunção ejaculatória

Diagnóstico

Avaliação nas mulheres

Clínica:

História menstrual minuciosa: ciclos regulares com mastodinia (dor mamária de forma cíclica e dor na ovulação) sugerem fortemente a ovulação.

Estudos laboratoriais:

• FSH, LH e estradiol no 3º dia do ciclo:
  • ↓ FSH com ↓ estrogénio → amenorreia hipotalâmica funcional
  • Razão LH:FSH > 2 com estrogénio normal → SOP
  • ↑ FSH com ↓ estrogénio → IOP
  • ↓ FSH com ↑ estrogénio → tumor secretor de estrogénio
• Progesterona no 21º dia do ciclo: ↑ progesterona na fase lútea confirma a ocorrência de ovulação
• Hormona anti-Mülleriana (AMH, pela sigla em inglês):
  • Teste da reserva ovárica
  • ↓ AMH → IOP
• Outras alterações hormonais que contribuem para a disfunção ovulatória:
  • ↑ Prolactina → hiperprolactinemia
  • ↑ Hormona estimulante da tiroide → hipotiroidismo
  • ↑ Testosterona → SOP

Imagiologia:

• Ecografia:
  • Contagem de folículos antrais (avaliação da reserva ovárica)
  • Leiomiomas
  • Ovários de aparência poliquística
  • Tumores ováricos
• Histerossonografia de infusão salina (SIS, pela sigla em inglês):
  • Injeção de uma solução salina na cavidade uterina para distendê-la durante a ecografia
  • Serve para diagnosticar pólipos, septos uterinos, sinéquias
• Histerossalpingografia:
  • Injetar contraste na cavidade uterina sob fluoroscopia.
  • O “preenchimento e extravasamento” bilateral do contraste confirma a permeabilidade tubar.
  • Algumas alterações uterinas podem ser visíveis.

Cirurgia:

• Histeroscopia:
  • Uma alternativa ao SIS
  • Permite o diagnóstico e tratamento simultâneos
• Laparoscopia com cromotubação
  • Injetar contraste nas trompas para avaliar a permeabilidade.
  • Permite a avaliação e tratamento da endometriose e de algumas aderências pélvicas

Avaliação nos homens

Análise do sémen:

• Volume
• pH
• Concentração
• Contagem
• Motilidade
• Morfologia
• Contagem de leucócitos
• Aglutinação

Avaliação laboratorial e imagiologia quando a análise do sémen é anormal:

• FSH, LH e testosterona total matinal:
  • ↑ FSH e LH com ↓ testosterona → hipogonadismo hipergonadotrófico (defeitos testiculares)
  • FSH e LH normais ou ↓ com ↓ testosterona → hipogonadismo hipogonadotrófico (defeitos hipotalâmicos ou hipofisários)
  • FSH normal com ↑ LH e testosterona → resistência parcial aos androgénios
  • ↓↓ LH com ↑ massa muscular → suspeita de abuso de androgénios
• Testes genéticos (se houver suspeita de alterações):
  • Cariótipo → Síndrome de Klinefelter
  • Microdeleções do cromossoma Y
  • Mutações do regulador da condução transmembranar da fibrose quística (CFTR) → fibrose quística
• Ecografia escrotal e transretal: vesículas seminais dilatadas → obstrução dos ductos ejaculatórios

Tratamento

Fatores do estilo de vida

• Relações sexuais desprotegidas a cada 1-2 dias perto da ovulação
• Cessação tabágica
• Limitar a ingestão de álcool e cafeína.
• Utilizar lubrificantes que favoreçam a fertilidade (muitas marcas comuns inibem a motilidade dos espermatozoides)
• Perda de peso no caso de obesidade ou em mulheres com excesso de peso
• Aumento de peso para mulheres que estão abaixo do peso ideal
• Reduzir as toxinas ambientais: pesticidas, solventes de limpeza e metais pesados

Correção cirúrgica das alterações uterinas

• Miomas
• Pólipos
• Sinéquias
• Septo

Indução da ovulação, hiperestimulação ovárica e inseminação

• Requisitos:
  • Ovários normofuncionantes
  • Trompas patentes
  • Espermatozoides
• Letrozole:
  • Inibidor da aromatase que ↓ estrogénio → ↓ inibição na hipófise → ↑ FSH
  • Utilizado na disfunção ovulatória normoestrogénica normogonadotrófica
  • Não aprovado pela FDA, mas considerado como terapêutica de 1ª linha
  • ↓ Taxa de gémeos em comparação com o citrato de clomifeno
• Citrato de clomifeno:
  • Modulador seletivo dos recetores de estrogénio → ↓ inibição na hipófise → ↑ FSH
  • Utilizado na disfunção ovulatória normoestrogénica normogonadotrófica
  • Tratamento clássico ainda utilizado, mas já não é considerado como a 1ª linha
• Gonadotrofinas injetáveis (por exemplo, FSH):
  • Alto risco de gravidez múltipla, nomeadamente de números elevados
  • Utilizado na aquisição de óvulos antes da fertilização in vitro (FIV) e no hipogonadismo hipotalâmico
  • Requer uma monitorização frequente com procedimentos ecográficos
• Outros tratamentos médicos:
  • Agentes sensibilizadores de insulina:
    • Metformina
    • Utilizada em doentes com excesso de peso e com resistência à insulina, bem como com SOP, em combinação com outros agentes indutores da ovulação
  • Agonistas da dopamina:
    • Bromocriptina
    • Cabergolina
    • Utilizados para ↓ os níveis de prolactina na hiperprolactinemia
• Inseminação intrauterina (IUI, pela sigla em inglês)
  • Injeção de uma amostra de sémen processada no útero
  • Frequentemente combinada com a indução da ovulação para ↑ as taxas de gravidez

Fertilização in vitro

• Para doentes com:
  • Falência da indução da ovulação/IUI
  • Doença tubária grave
  • Idade avançada
• Procedimento:
  • Os oócitos são adquiridos cirurgicamente de forma ecoguiada.
  • A fecundação ocorre por:
    • Introdução de espermatozoides de uma amostra de sémen
    • Injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI, pela sigla em inglês)
  • Os embriões são cultivados numa placa de Petri e reimplantados no endométrio.
• Opções adicionais, que são frequentemente combinadas com fertilização in vitro:
  • Diagnóstico genético pré-implantação (PGD, pela sigla em inglês): rastreio de euploidia ou de um defeito genético específico antes do reimplante dos blastocistos.
  • ICSI:
    • Injeção de um espermatozoide único num oócito adquirido
    • Utilizado em doentes com alterações da motilidade e morfologia dos espermatozoides

Outras opções de tratamentos de fertilidade

• Gâmetas dadores (óvulos ou espermatozóides)
• Embriões de dadores
• Barrigas de aluguer
• Adoção