Imunossupressores

Descrição Geral

Definição

Os imunossupressores são uma classe de fármacos que diminuem a atividade do sistema imunitário e podem estar indicados em diversas patologias como doenças autoimunes, transplante de órgãos e neoplasias.

Sistema imunitário

• O sistema imunitário fornece defesa (imunidade) contra agentes patogénicos invasores, discriminando o próprio do não próprio para proteger o hospedeiro.
• Possui 2 linhas de defesa (que se sobrepõem):
  • Imunidade inata (imunidade inespecífica), que inclui:
    • Fagócitos
    • Citocinas (por exemplo, as interleucinas)
  • Imunidade adaptativa (com base no reconhecimento do antigénio específico), que inclui:
    • Células T (células auxiliares, citolíticas e reguladoras (supressoras))
    • Células B (que produzem anticorpos)
• Estes componentes são alvos para os diferentes agentes de imunossupressão.

Classificação

Os imunossupressores podem ser classificados em várias categorias farmacológicas com base nos diferentes alvos e mecanismos de ação:

• Agentes biológicos
• Inibidores da calcineurina
• Corticosteróides
• Inibidores de mTOR
• Agentes citotóxicos e outros agentes imunomoduladores

Agentes Biológicos

Definição

Os agentes biológicos são derivados de microorganismos vivos (por exemplo, humanos, animais ou microorganismos) e projetados para suprimir componentes ou vias específicas do sistema imunitário.

Nomenclatura

Os nomes dos fármacos baseiam-se na sua estrutura:

• “-cept”: recetor de ligação e parte Fc da IgG1 humana
• “-mab”: anticorpo monoclonal (mAb)
• “-ximab”: mAb quimérico
• “-zumab”: mAb humanizado
• “-umab”: mAb totalmente humano

Fármacos

• Inibidores de células B:
  • Belimumab
  • Ocrelizumab
  • Rituximab
• Inibidores da interleucina:
  • Inibição da IL-1:
    • Anakinra
    • Canaquinumab
    • Rilonacept
  • Inibição da IL-6:
    • Sarilumab
    • Tocilizumab
  • Inibição da IL-17:
    • Ixequizumab
    • Secuquinumab
  • Bloqueio da IL-17/23:
    • Guselkumab
    • Ustequinumab
• Inibidores do fator de necrose tumoral (TNF):
  • Adalimumab
  • Certolizumab
  • Etanercept
  • Golimumab
  • Infliximab
• Inibição de células T:
  • Abatacept

Inibidores de células B

• A inibição da atividade das células B reduz a inflamação e diminui a resposta imune por:
  • ↓ Produção de anticorpos
  • ↓ Apresentação de antigénios por células B às células T
  • ↓ Ativação de células T por células B
  • ↓ Produção de citocinas pró-inflamatórias
• Estes fármacos estão disponíveis na forma IV, sendo belimumab também administrado sob a forma SC.

Inibidores da interleucina

• Os inibidores da interleucina têm como alvo as citocinas que transmitem sinais químicos entre os leucócitos para o “ataque” contra infeções.
• A supressão da ação das citocinas causa a supressão do sistema imunitário e reduz a inflamação.
• Administrado sob as formas IV e SC

Inibidores do fator de necrose tumoral

• Estes agentes ligam-se ao fator de necrose tumoral (TNF) e bloqueiam a sua interação com os recetores do TNF.
• Todos os fármacos estão aprovados no tratamento da AR

Inibidor de células T

• Atua em alvos de ativação de células T
• Fármaco: abatacept
  • Proteína de fusão composta por proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA4, pela sigla em inglês) e a porção Fc de IgG1
  • Modulador de coestimulação seletiva
• Mecanismo de ação:
  • Habitualmente, as proteínas CD80 e CD86 (proteínas B7 presentes em células apresentadoras de antigénios (APCs, pela sigla em inglês)) interagem com recetores coestimuladores de células T (coestimulação).
  • A ativação da célula T é inibida pela ligação a CD80 e CD86 nas APCs → bloqueio da interação de CD28 entre APCs e células T
• Farmacocinética:
  • IV, SC
  • Semi-vida: 13 dias (IV)
• Indicações:
  • AR
  • Artrite idiopática juvenil
  • Artrite psoriática
• Efeitos adversos:
  • Exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
  • Infeções
  • Neoplasias malignas
  • Reações de hipersensibilidade
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Infeção ativa por tuberculose
• Interações medicamentosas:
  • Vacinas: ↓ efeitos terapêuticos de vacinas inativadas e ↑ efeitos adversos de vacinas vivas
  • Utilização concomitante com outros imunossupressores: ↑ imunossupressão

Inibidores da Calcineurina

Definição

Os inibidores da calcineurina são agentes imunossupressores que têm como alvo a calcineurina, uma fosfatase de sinalização importante na ativação das células T.

Fármacos

• Ciclosporina
• Pimecrolimus
• Tacrolimus

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:

• Liga-se a uma proteína intracelular, FKBP-12, formando um complexo com proteínas dependentes de calcineurina → ↓ atividade da calcineurina fosfatase → ↓ imunidade celular
• Bloqueia a transcrição de citocinas (por exemplo, IL-2, interferão gama (IFN-γ)), resultando na inibição da ativação de células T
• Prevenção in vitro da libertação de citocinas inflamatórias e mediadores de mastócitos

Farmacocinética

• Ciclosporina:
  • Formas:
    • Sistémica: oral, IV
    • Oftálmica
  • Formas sistémicas:
    • > 90% ligada a proteínas
    • Metabolismo hepático (citocromo P450 ou CYP)
    • Excreção: sobretudo nas fezes
• Pimecrolimus:
  • Tópico
  • Baixa absorção sistémica
  • Metabolismo hepático (CYP)
  • Excreção: fezes
• Tacrolimus:
  • Formas:
    • Sistémica: oral, IV
    • Tópica
  • Formas sistémicas:
    • Absorção variável com administração oral
    • Aproximadamente 99% ligada a proteínas
    • Metabolismo hepático (CYP)
    • Excreção: fezes

Indicações

• Profilaxia de rejeição de transplante e tratamento a longo prazo (por exemplo, doença do enxerto contra o hospedeiro)
• AR
• Psoríase
• Dermatite atópica

Efeitos adversos

• Diabetes Mellitus (inaugural , após transplante)
• Distúrbios eletrolíticos (hipercaliemia, hiperuricemia, hipomagnesemia)
• Hepatotoxicidade
• Hipertensão arterial
• Infeções
• Hipertrofia miocárdica
• Nefrotoxicidade
• Neurotoxicidade
• Prolongamento do QT
• Aplasia pura de células vermelhas
• Neoplasia maligna secundária (por exemplo, linfoma)

Contraindicações

• Sensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
• Hipersensibilidade ao óleo de rícino polioxietilado (preparações IV)
• Indivíduos com artrite e psoríase com imunodeficiência primária ou secundária
• Hipertensão arterial não controlada
• Infeção grave não controlada

Interações farmacológicas

• Indutores do CYP3A4: ↓ concentração sérica de inibidores da calcineurina
• Inibidores do CYP3A4: ↑ concentração sérica de inibidores da calcineurina
• Sumo de toranja: aumenta a concentração sérica de inibidores da calcineurina
• Vacinas vivas: Os inibidores da calcineurina aumentam os efeitos adversos das vacinas vivas.
• Estatinas: A ciclosporina aumenta a concentração sérica das estatinas.

Corticosteróides

Definição

Os corticosteróides desempenham um papel importante na resposta imune, inflamação e metabolismo. Estes agentes hormonais interferem no ciclo celular das células inflamatórias e outros componentes inflamatórios (por exemplo, citocinas, enzimas, proteínas).

Fármacos

São alguns exemplos:

• Hidrocortisona
• Metilprednisolona
• Prednisolona
• Prednisona

Farmacodinâmica e farmacocinética

• Mecanismo de ação:
  • O recetor do glicocorticóide encontra-se no interior do citoplasma e, com a ligação do glicocorticóide, a transcrição e tradução génica para leucócitos inflamatórios e células estruturais são inibidas.
  • ↓ das citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, moléculas de adesão celular e outros componentes envolvidos na resposta inflamatória
• A farmacocinética varia com o tipo de corticosteróide.

Indicações

O tratamento com corticosteróides está indicado nas seguintes patologias:

• Alérgicas/respiratórias:
  • Anafilaxia
  • Exacerbação de asma e DPOC
  • Urticária e angioedema
  • Sarcoidose
  • Doença pulmonar intersticial
• Dermatológicas:
  • Dermatite de contacto
  • Pênfigo vulgar
• Endocrinológicas:
  • Insuficiência da suprarrenal
  • Hiperplasia adrenal congénita
• Gastroenterológicas:
  • Hepatite autoimune
  • Doença inflamatória intestinal
• Hematológicas:
  • Anemia hemolítica
  • Púrpura trombocitopénica idiopática
  • Leucemia
  • Linfoma
• Oftalmológicas:
  • Uveíte
  • Queratoconjuntivite
• Reumatológico:
  • Dermatomiosite
  • AR
  • Polimialgia reumática
  • Polimiosite
  • LES
• Outras:
  • Maturação pulmonar pré-natal
  • Edema cerebral
  • Esclerose múltipla
  • Síndrome nefrótico
  • Transplante de órgão

Efeitos adversos

• Cardiovasculares:
  • Arritmia
  • Insuficiência cardíaca (predisposição para doenças cardíacas)
  • Edema
  • Hipertensão arterial
• Manifestações dermatológicas:
  • Atrofia cutânea
  • Erupção cutânea
  • Hipopigmentação ou hiperpigmentação
• Endócrinas e metabólicas:
  • Hiperglicemia
  • Diabetes mellitus
  • Supressão adrenal
  • Síndrome de Cushing
  • Restrição do crescimento em crianças
• GI: Úlcera péptica
• Genitourinárias: irregularidades menstruais
• Músculo-esqueléticas:
  • Necrose assética da cabeça do úmero/cabeça do fémur
  • Suscetibilidade a fraturas
  • Miopatia
  • Osteoporose
• Neurológicas e psiquiátricas:
  • Cefaleia
  • Hipertensão intracraniana idiopática
  • Parestesias
  • Convulsões
  • Vertigem
  • Psicose
  • Agitação
  • Insónias
• Oftalmológicas:
  • Glaucoma
  • Cataratas
• Outros: atraso na cicatrização de feridas

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
• Administração recente de vacinas vivas ou atenuadas
• Infeções ativas não controladas (por exemplo, bacterianas, virais ou fúngicas)
• Diabetes não controlada
• Estados psicóticos não controlados
• Hipertensão arterial não controlada
• Úlcera péptica

Interações farmacológicas

• Vacinas vivas e inativadas: Os corticosteróides aumentam os efeitos adversos das vacinas.
• Utilização concomitante com AINEs: ↑ risco de úlceras e hemorragia gastrointestinais
• Varfarina: os corticosteróides ↑ os efeitos anticoagulantes
• Agentes anti-hiperglicémicos: os corticosteróides podem ↓ os efeitos

Inibidores de mTOR

Definição

• Fármacos que reduzem a atividade da proteína mTOR serina/treonina quinase, envolvida no crescimento celular, metabolismo e proliferação de células imunes
• A via de sinalização mTOR é anormalmente ativada em alguns tumores.
  • Ao inibir a atividade da mTOR serina/treonina quinase, a progressão do ciclo celular é interrompida, diminuindo assim a proliferação.
  • Estes agentes exercem também efeitos antiangiogénicos.
• Classe de fármacos também conhecidos como inibidores de sinal de proliferação

Fármacos

• Everolimus
• Temsirolimus
• Sirolimus

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:

• Forma 2 complexos:
  • mTORC1: importante no metabolismo dos lípidos, glicose, proteínas e nucleótidos
  • mTORC2: envolvido na via de sinalização da insulina, regulando o metabolismo dos lípidos e glicose
• Altera a atividade do mTOR, levando a:
  • Interrupção do desenvolvimento mielóide e linfóide normal
  • Interrupção do ciclo celular na fase G1-S, impedindo a progressão do ciclo celular e a proliferação celular
  • Efeitos antiproliferativos e antiangiogénicos

Farmacocinética

• Everolimus:
  • Via oral, com absorção rápida
  • 74% ligado a proteínas
  • Semi-vida: aproximadamente 30 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: sobretudo nas fezes
• Temsirolimus:
  • Via IV
  • Semi-vida: aproximadamente 17 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: sobretudo nas fezes
• Sirolimus:
  • Via oral, com absorção rápida
  • Semi-vida: aproximadamente 55 horas
  • Metabolismo intestinal e hepático
  • Excreção: fezes

Indicações

Agentes relacionados (análogos da rapamicina (rapalogs)) e indicações:

• Everolimus:
  • Carcinoma de células renais
  • Prevenção da rejeição após transplante
  • Esclerose tuberosa associada a convulsões com início parcial, angiomiolipoma renal e astrocitoma subependimário de células gigantes
  • Tumores neuroendócrinos
  • Cancro da mama
• Temsirolimus: carcinoma de células renais
• Sirolimus
  • Linfangioleiomiomatose
  • Prevenção da rejeição do transplante

Efeitos adversos

• Infeções graves
• Toxicidade pulmonar
• Angioedema
• Dislipidemia
• Neoplasia maligna secundária

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
• Convulsões
• Bilirrubina > 1,5 vezes o limite superior do valor normal

Interações farmacológicas

• Indutores de CYP3A4: ↓ concentração sérica de inibidores do mTOR
• Inibidores de CYP3A4: ↑ concentração sérica de inibidores do mTOR
• Vacinas vivas: os inibidores do mTOR aumentam os efeitos adversos das vacinas vivas.
• Tacrolimus: os inibidores do mTOR aumentam os efeitos adversos do tacrolimus.
• A erva de São João diminui a concentração sérica de inibidores do mTOR.

Outros Agentes Citotóxicos e Imunomoduladores

Fármacos

• Alguns agentes têm atividade imunossupressora e antineoplásica e, portanto, são também indicados em doenças malignas.
• Enquanto uns são agentes citotóxicos, interferindo na síntese de ácidos nucleicos e proteínas das células, outros interrompem a resposta imune normal.
• Como os fármacos possuem mecanismos variáveis e pertencem a classes diferentes, a farmacologia destes agentes será discutida individualmente.
  • Azatioprina
  • Ciclofosfamida
  • Hidroxicloroquina
  • Leflunomida
  • Metotrexato
  • Micofenolato
  • Talidomida

Azatioprina

• Pró-fármaco de mercaptopurina
• Mecanismo de ação:
  • É clivado em 6-mercaptopurina → metabolizado pela hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT, pela sigla em inglês) num metabolito tioinosina monofosfato (TIMP, pela sigla em inglês)
  • O TIMP compete com os derivados de purinas e inibe as enzimas necessárias para a sua síntese.
  • As formas trifosfato de TIMP são incorporadas no DNA → ↓ proliferação celular e função linfocitária
• Farmacocinética:
  • Via oral, bem absorvido
  • Metabolismo hepático
  • Semi-vida: aproximadamente 2 horas
  • Excreção: renal
• Indicações:
  • Prevenção da rejeição do transplante (por exemplo, transplante de rim)
  • AR
  • Uso off-label, como na doença de Crohn ou psoríase
• Efeitos adversos:
  • Alopecia
  • Mielossupressão
  • Toxicidade GI
  • Hepatotoxicidade
  • ↑ Infeções (nomeadamente vírus varicela e herpes simplex)
  • ↑ Risco de malignidade (por exemplo, linfoma pós-transplante)
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Gravidez
  • Indivíduos com AR e utilização prévia de agentes alquilantes (↑ malignidade)
• Interações medicamentosas:
  • Alopurinol: bloqueia a xantina oxidase (enzima importante no catabolismo dos metabolitos da azatioprina) → ↑ metabolitos ativos da azatioprina
  • Inibidores da ECA e outros agentes mielossupressores: ↑ efeitos mielossupressores da azatioprina

Ciclofosfamida

• Pertence ao grupo das mostardas nitrogenadas, agentes alquilantes que atuam principalmente através da ligação de grupos alquila a várias partes do DNA
• Propriedades antineoplásicas e imunossupressoras
• Indicações (não oncológicas): síndrome nefrótico

Hidroxicloroquina

• É um agente antimalárico e antirreumático modificador da doença (DMARD, pela sigla em inglês)
• É um agente imunomodulador:
  • Inibe os sensores do ácido nucleico, incluindo o recetor 9 do tipo toll e a sintetase GMP-AMP cíclica
  • ↑ pH lisossomal, interrompendo o processamento de antigénios (via endolisossomal)
  • Inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral α (TNF-α), IFN-γ e IL-6
• Indicações (não maláricas):
  • LES
  • AR

Leflunomida

• Inibidor da síntese de pirimidina
• Antiinflamatório e imunomodulador
• Mecanismo de ação: inibe a diidroorotato desidrogenase (enzima mitocondrial), importante na síntese de pirimidinas → ↓ ativação de linfócitos
• Farmacocinética:
  • Via oral
  • Metabolito ativo com semi-vida longa
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: fezes e urina
• Indicações: AR
• Efeitos adversos:
  • Reações dermatológicas (por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson)
  • Toxicidade hematológica: pancitopenia, agranulocitose e trombocitopenia
  • Hepatotoxicidade
  • Hipertensão arterial
  • Infeções
  • Nefrotoxicidade
  • Malignidade secundária
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Imunodeficiência
  • Gravidez
  • Insuficiência hepática e renal grave
• Interações medicamentosas:
  • Carvão ativado e colestiramina ↓ leflunomida
  • Os fármacos imunossupressores aumentam os efeitos imunossupressores da leflunomida.
  • Vacinas: ↓ efeitos terapêuticos de vacinas inativadas e ↑ efeitos adversos de vacinas vivas

Metotrexato

• Análogo do ácido fólico, pertencente ao grupo dos agentes antimetabolitos, que bloqueiam a atividade do ácido fólico para inibir a divisão celular
• Mecanismo de ação:
  • Liga-se à diidrofolato redutase (DHFR, pela sigla em inglês) → inibe a formação de tetraidrofolato (FH₄) → ↓ síntese de DNA
  • A folilpoliglutamato sintetase (FPGS, pela sigla em inglês) acrescenta resíduos de glutamil à molécula, tornando-a incapaz de atravessar as membranas celulares.
  • Este mecanismo de “aprisionamento” de iões permite a retenção prolongada de MTX na célula.
• Indicações (não neoplásicas):
  • AR
  • Psoríase
  • Artrite idiopática juvenil

Micofenolato

• Micofenolato de mofetil (MMF) → hidrolisado a ácido micofenólico (MPA, pela sigla em inglês), o imunossupressor ativo
• Mecanismo de ação:
  • O MPA inibe reversivelmente a inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH, pela sigla em inglês), uma enzima na via de novo da síntese de nucleótidos de guanina.
  • Os linfócitos T e B dependem dessa via para a sua proliferação.
• Farmacocinética:
  • Via oral, absorção rápida
  • Semi-vida: aproximadamente 16 horas
  • Metabolismo: hepático, trato GI
  • Excreção: urina
• Indicações: para prevenir a rejeição de transplantes de órgãos
• Efeitos adversos:
  • Infeções
  • Depressão do SNC
  • Linfoma e cancro da pele
  • Neutropenia
  • Aplasia de células vermelhas
  • Diarreia, vómitos
  • Hipertensão arterial
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Alergia ao polissorbato 80 (formulação IV)
  • Gravidez
• Interações medicamentosas:
  • Resina de colestiramina: ↓ concentração sérica de micofenolato
  • Tacrolimus: ↑ ativação de poliomavírus, como o vírus BK (pode causar nefrite intersticial)
  • Vacinas: ↓ efeitos terapêuticos de vacinas inativadas e ↑ efeitos adversos de vacinas vivas

Talidomida

• Imunomodulador
• Mecanismo de ação:
  • ↓ TNF-α, ↑ células natural killer e IL-2
  • Altera a expressão de moléculas de adesão celular
  • Efeitos antiangiogénicos
• Farmacocinética:
  • Via oral
  • Semi-vida: 7 horas
  • Metabolismo mínimo
  • Excreção: urina
• Indicações:
  • Mieloma múltiplo
  • Eritema nodoso hansênico
• Efeitos adversos:
  • Bradicardia
  • Tonturas, sonolência
  • Reações dermatológicas
  • Hepatotoxicidade
  • Mielossupressão
  • Hipotensão ortostática
  • Neoplasia maligna secundária
  • Convulsões
  • Teratogenicidade
  • Eventos tromboembólicos
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Gravidez
• Interações medicamentosas:
  • Contracetivos hormonais: ↑ efeitos trombogénicos da talidomida
  • Depressores do SNC: ↑ Efeitos da talidomida no SNC

Comparação de Agentes Imunossupressores