Imunidade Humoral Adaptativa

Descrição Geral

Sistema imunológico: definição

O sistema imunológico fornece defesa (imunidade) contra agentes patogénicos invasores que variam de vírus a parasitas. Os componentes do sistema estão interligados pelo sangue e pela circulação linfática.

Existem 2 linhas de defesa (que se sobrepõem):

• Imunidade inata (que é inespecífica)
• Imunidade adaptativa (com base no reconhecimento antigénico específico):
  • Imunidade mediada por células: resposta adaptativa nas células/tecidos, que envolve células T
  • Imunidade humoral: resposta adaptativa nos fluidos (humores), que envolve células B e imunoglobulinas

Imunidade inata vs. adaptativa

Componentes da Imunidade Adaptativa

O sistema imunológico é o principal responsável pela resposta a invasores microbianos. Muitas vezes, o sistema imunológico inato consegue conter os agentes patogénicos, mas os invasores apresentam meios para escapar. A linha de defesa seguinte é o sistema imunológico adaptativo.

Imunidade adaptativa: definição

• Sistema composto por linfócitos (células T auxiliares, células T citotóxicas) e proteínas secretadas (anticorpos produzidos por células B)
• A funcionalidade leva dias para desencadear uma resposta, mas, uma vez mobilizada, os encontros repetitivos com o agente ofensor provocam uma resposta mais rápida.
• Os componentes, células B e T, apresentam:
  • Diversidade: respondem a milhões de antigénios
  • Especificidade: resposta imune adaptada ao antigénio específico
  • Memória: podem responder muitos anos depois

Imunidade mediada por células

• Efetores primários: células T
  • Células T CD4+ (auxiliares): Subconjuntos diferentes realizam múltiplas funções (incluindo produção de citocinas, ativação de macrófagos).
  • Células T CD8+ (citotóxicas): Defendem-se contra bactérias e vírus intracelulares através da destruição de células infetadas.
  • Células T de memória: respondem à reexposição ao antigénio
• Outros componentes:
  • As células T são dependentes de citocinas (proteínas solúveis libertadas por diferentes células, que desempenham papéis sobrepostos na imunidade inata e adaptativa).
  • Existem várias células apresentadoras de antigénios às células T (células dendríticas, macrófagos) no sistema imunológico inato.

Imunidade humoral adaptativa

• Imunidade mediada por anticorpos
• Células B:
  • Diferenciam-se em células plasmáticas, produzindo anticorpos (através da ajuda de células T)
  • Diferenciam-se em células de memória, respondendo rapidamente à reinfeção
  • Atuam como células apresentadoras de antigénios para as células T (expressando MHC II)
• Os anticorpos, juntamente com o complemento, ajudam as células da imunidade inata contra bactérias extracelulares encapsuladas.
• Os anticorpos podem neutralizar toxinas, como a toxina tetânica e vírus.

Desenvolvimento de Células B

Células B

• Surgem do progenitor linfóide comum
• As células B desenvolvem-se em estadios na medula óssea:
  • Rearranjos de genes dos segmentos da molécula de Ig
  • Montagem de um recetor de células B maduras (BCR, pela sigla em inglês), do qual a Ig faz parte
• Uma célula B naive madura com um BCR:
  • Sai da medula óssea e migra para os órgãos linfoides secundários
  • Expressa IgM e IgD nos tecidos linfoides secundários

Recetor de células B (BCR)

• Consiste numa molécula de Ig e numa molécula de sinalização
• A molécula de Ig está ancorada à superfície da célula:
  • Contém duas cadeias pesadas (μ, δ, γ, α ou ε), ligadas por dissulfeto às cadeias leves (κ ou λ)
  • Possui uma região constante e uma variável (onde o antigéio se liga)
• São necessário rearranjos de genes (unindo diferentes segmentos génicos) dentro das células B para a montagem da molécula de Ig.
• Este processo produz também diversas células B, criando proteção contra diferentes tipos de infeções.

Ativação de células B

Etapas necessárias para a célula B funcionar:

• São necessário 2 sinais:
  • Sinal 1: antigénio para o BCR (quanto mais BCRs reticulados pelo antigénio, mais forte o sinal)
  • Sinal 2:
    • As fontes inflamatórias ou os antigénios representam uma ameaça para o hospedeiro.
    • Sem o sinal 2, as células B não são ativadas (evitando a ativação inadvertida por antigénios inofensivos).
• Ativação dependente de células T:
  • O antigénio liga-se ao BCR → endocitose e degradação
  • O antigénio degradado liga-se às moléculas de MHC II da superfície.
  • A célula B circula pelos nódulos linfáticos → encontra células auxiliares foliculares T CD4+ ativadas (Tfh)
  • O complexo antigénio-MHC II é reconhecido por células Tfh → a célula B é ativada → proliferação de células B
• Ativação independente de células T:
  • A ativação nem sempre precisa da ajuda das células T.
  • Alguns antigénios, como os polissacarídeos de uma célula bacteriana (por exemplo, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae), podem estimular diretamente as células B.
  • Desencadeia respostas de curta duração, com produção maioritariamente de IgM (sem memória)
• A produção de uma célula B diferenciada funcional após a ativação por um antigénio passa por diversos processos, nomeadamente:
  • Proliferação
  • Maturação de afinidade:
    • Ajuste da afinidade do anticorpo para o antigénio
    • Alcançada por hipermutação somática (mutação programada que envolve genes de cadeia pesada e leve de Ig)
    • Produz o BCR com capacidade aprimorada de reconhecimento e ligação ao antigénio
  • Troca de classe:
    • A cadeia pesada determina a classe de Ig (IgM, IgG, IgE, IgA, IgD).
    • Influenciada por citocinas
  • Diferenciação em plasma ou célula de memória

Células B no Sistema Imunológico

Células B ativadas

• Diferenciam-se em:
  • Células plasmáticas:
    • Produzem milhares de anticorpos
    • Migram para a medula óssea
  • Células de memória:
    • Reagem à estimulação antigénica (em resposta à reinfeção)
    • Geram células plasmáticas que possuem anticorpos de alta afinidade em respostas imunes secundárias
• Marcadores de superfície celular:
  • Ig
  • CD19, CD20, CD21 (recetor importante para o vírus Epstein-Barr), CD40
  • B7

Respostas imunes

• Resposta imune primária:
  • 1º encontro do hospedeiro com o antigénio, com produção de anticorpos pelas células B ativadas e eventualmente plasmócitos
  • Os anticorpos são detetados no sangue num período de 7 a 10 dias.
    • IgM: primeiros anticorpos a surgir, que entram posteriormente em declínio
    • Seguido por outros anticorpos (por exemplo, IgG, IgA), à medida que a mudança de classe ocorre
  • A proteção contra agentes patogénicos invasivos é um processo lento e parcialmente eficiente.
• Resposta imune secundária:
  • Segue a ativação das células B de memória
  • Resposta mais rápida e mais eficaz na supressão da progressão da infeção
  • As células B de memória, ao sofrerem maturação de afinidade na resposta primária, produzem muitos anticorpos com forte afinidade de ligação ao antigénio
  • As imunoglobulinas IgM e IgG surgem num curto período de tempo, sendo a subida da IgG mais rápida e em maior quantidade do que na resposta imune primária.

Anticorpos

Imunoglobulina (Ig)

• Moléculas de glicoproteínas produzidas por células plasmáticas que atuam nas respostas imunes, através do reconhecimento e ligação a antigénios específicos
• Principais componentes:
  • 2 cadeias pesadas idênticas e 2 cadeias leves idênticas (nomeadas de acordo com o seu peso molecular)
  • As ligações dissulfeto ligam as cadeias pesadas às cadeias leves (formando uma molécula em forma de Y)
  • Região da dobradiça (que confere flexibilidade)
  • Porções de hidratos de carbono (geralmente associadas à região constante)
• As cadeias pesadas (μ, δ, γ, α ou ε) são ligadas às cadeias leves (κ ou λ) por dissulfeto.
• Regiões:
  • Região variável (ligação ao antigénio)
    • Corresponde à sequência de aminoácidos nas pontas do “Y”, que inclui extremidades de cadeias leves e pesadas
    • Possui uma região hipervariável ou região determinante de complementaridade (CDR, pela sigla em inglês) em cada terminal
    • A CDR fornece especificidade ao antigénio, pois é estruturalmente complementar ao determinante antigénico (epítopo).
  • Região constante (funções efetoras)
    • Constitui o polipéptido restante
    • Liga-se a recetores Fc e complemento
• Fragmentos (determinados pelo local onde a enzima papaína divide a Ig):
  • Fab (fragmento de ligação ao antigénio):
    • Possui as regiões variáveis e partes da região constante das cadeias pesada e leve
    • Interage com o antigénio
  • Fc (fragmento cristalizável):
    • Constitui a parte restante (cauda) do anticorpo (apenas cadeia pesada)
    • Região constante, frações de hidratos de carbono de C
    • Complemento de ligação
    • Confere o isotipo de Ig (por exemplo, IgM, IgA)
• A composição da cadeia pesada (região constante e Fc) determina a classe/isotipo de Ig:
  • µ: IgM
  • δ: IgD
  • γ: IgG
  • α: IgA
  • ε: IgE

Propriedades

• Diversidade de anticorpos alcançada por:
  • Vários segmentos das cadeias pesada e leve
  • Rearranjos dos segmentos de genes das cadeias
  • Diversidade juncional (adição ou remoção de nucleótidos)
  • Diversidade combinatória (combinação aleatória de cadeias pesadas e leves)
  • Hipermutação somática
• Especificidade alcançada por:
  • Hipermutação somática → maturação de afinidade (região variável)
  • Troca de classe (região constante)

Funções

Proteção contra agentes infeciosos e produtos através de:

• Neutralização de toxinas e infetividade dos agentes patógenicos:
  • Utiliza o Fab do anticorpo, que forma uma ligação altamente específica com o alvo
  • A ligação impede a aderência de agentes patogénicos.
• Ativação do complemento, levando à inflamação e lise celular
• Opsonização (com ou sem complemento), promovendo a fagocitose
• Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC, pela sigla em inglês): As células imunes são estimuladas através de recetores Fc, causando a lise das células-alvo.
• Libertação de imunocomplexos:
  • Os complexos antigénio/anticorpo ativam o sistema complemento (as regiões Fc da IgM e IgG ligam-se a C1q).
  • As hemácias reconhecem os complexos, transportando-os para o fígado e baço para fagocitose.

Relevância Clínica

• Agamaglobulinemia ligada ao X: resulta de mutações no gene do cromossoma X que codifica a tirosina quinase de Bruton (BTK, pela sigla em inglês), essencial para o desenvolvimento e maturação das células B. A doença é caracterizada pela ausência de células B e consequentes infeções recorrentes, sobretudo por bactérias e vírus encapsulados, envolvendo os pulmões, seios da face e pele, e também SNC. O tratamento envolve a administração de imunoglobulina.
• Imunodeficiência comum variável (ICV): caracterizada por células B fenotipicamente normais que não conseguem produzir anticorpos. A imunodeficiência comum variável pode estar associada a vários defeitos moleculares que afetam a produção de anticorpos. A doença manifesta-se em adultos com infeções sinopulmonares recorrentes. O tratamento envolve terapêutica de reposição de imunoglobulinas.
• Síndrome de hiper-IgM: grupo heterogéneo de patologias de herança genética ligada ao X ou autossómica recessiva. As formas ligadas ao X são caracterizadas por células T auxiliares defeituosas que não podem ativar as células B para efetuar a recombinação de troca de classe. Como resultado, as células B produzem apenas IgM. Os pacientes apresentam neutropenia e infeções sinopulmonares recorrentes desde a infância e estão mais suscetíveis a pneumonia por Pneumocystis jiroveci e infeções por Cryptosporidium. As formas autossómicas recessivas são caracterizadas por níveis de IgM muito mais elevados, estando os indivíduos mais predispostos ao desenvolvimento de linfomas de células B e a autoimunidade. A síndrome de hiper-IgM pode ainda estar associada à síndrome da rubéola congénita e a fármacos como a fenitoína. O tratamento inclui terapêutica de reposição de imunoglobulina e antibioterapia profilática.
• Síndrome de hiper-IgD (HIDS, pela sigla em inglês): distúrbio autossómico recessivo associado a mutações no gene que codifica a mevalonato quinase, uma enzima que participa na síntese do colesterol. A doença manifesta-se na infância com episódios recorrentes de febre, tremores, dor abdominal, vómitos ou diarreia, cefaleia e artralgias. Ao exame objetivo podem estar presentes linfadenopatia cervical, esplenomegalia, lesões cutâneas, artrite e úlceras aftosas orogenitais. Os níveis séricos de IgD encontram-se tipicamente muito elevados, embora ocasionalmente possam estar dentro dos limites normais. O tratamento envolve corticoterapia, antagonistas do recetor da interleucina-1 (IL-1R) e AINEs. Os episódios febris são menos frequentes na idade adulta.