Hormonas Gonadais

Descrição Geral

Definição

Hormonas Gonadais:

As hormonas gonadais são produzidas pelas gónadas humanas: testículos e ovários. Estas hormonas incluem:

• Androgénios, incluindo a testosterona.
• Estrogénios
• Progestinas

Terminologia de género:

Reconhecendo a complexidade e a natureza delicada em torno da terminologia de género, para os propósitos deste documento:

• Os autores reconhecem que existe um espectro (e não uma divisão binária) de identidades de género, órgãos sexuais e caracteres sexuais secundários.
• “Feminino” será utilizado para descrever:
  • Hormonas estrogénicas
  • Indivíduos com ovários que produzem naturalmente maiores quantidades de estrogénios do que de androgénios
• “Masculino” será utilizado para descrever:
  • Hormonas androgénicas
  • Indivíduos com testículos que produzem naturalmente maiores quantidades de androgénios do que de estrogénios

Eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HHG)

As hormonas secretadas pelas gónadas são estimuladas pelo eixo hipotálamo-hipófise-testiculo (HHT) nos homens e pelo eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO) nas mulheres, ajudando na regulação destes mesmos eixos.

• Hipotálamo:
  • Hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH)
  • A GnRH é secretada pelos núcleos pré-óticos (principais) e supraóticos.
• Hipófise:
  • A GnRH estimula as células gonadotróficas da hipófise a secretar a hormona folículo-estimulante (FSH) e a hormona luteinizante (LH).
  • FSH: estimula o desenvolvimento dos gâmetas
  • LH:
    • Estimula a produção de androgénios em ambos os sexos
    • O pico de LH desencadeia a ovulação nas mulheres
• Gónadas: produzem e secretam as hormonas gonadais:
  • Testosterona
  • Estradiol
  • Progesterona
• Produção de GnRH e FSH/LH é regulada por:
  • Hormonas produzidas a nível das gónadas
  • Stress (sobretudo desnutrição crónica e exercício físico excessivo)

Via da síntese hormonal sexual

Todas as hormonas gonadais são esteroides, produzidas a partir do colesterol através de uma série de passos enzimáticos. Os passos da via metabólica das hormonas sexuais incluem:

• Colesterol →
• Pregnenolona →
• Progesterona →
• 17α-hidroxiprogesterona (17α-OHP) →
• Androstenediona, que pode ser convertida em →
• Testosterona ou estrona (E1), ambas podem ser convertidas em →
• Estradiol (E2)

Transporte das hormonas gonadais na circulação sanguínea

Derivadas do colesterol, as hormonas gonadais são lipofílicas, pelo que têm de estar ligadas a proteínas para circular no sangue. Geralmente, estão ligadas a:

• Globulina de ligação a hormonas sexuais (SHBG): cerca de 40%
• Outras proteínas (principalmente albumina e globulina de ligação aos corticosteróides): cerca de 54%-60%
• Hormona livre (a única forma ativa biologicamente): cerca de 2%.

Recetores hormonais gonadais

• As hormonasgonadais são lipofílicas → conseguem atravessar livremente as membranas celulares para se ligar aos recetores intracelulares.
• Uma vez ligadas aos recetores → translocação para o núcleo
• O complexo hormona-recetor pode ligar-se ao DNA e afetar assim a expressão genética.

Endocrinologia Reprodutiva Masculina

Anatomia dos túbulos seminíferos

• O esperma desenvolve-se nos túbulos seminíferos dos testículos
• Os túbulos incluem 2 células principais estromais do cordão sexual:
  • Células de Leydig: sintetizam testosterona
  • Células de Sertoli: revestimento interno dos túbulos

Visão geral do eixo hipotalámo-hipófise-testículo

• Os neurónios pré-óticos no hipotálamo secretam GnRH.
• A GnRH estimula a hipófise anterior a libertar:
  • LH
  • FSH
• A LH e a FSH estimulam as células nos testículos:
  • LH: afeta principalmente as células de Leydig → estimula a produção de testosterona
  • FSH: afeta principalmente as células do Sertoli:
    • Estimula a espermatogénese
    • Sinttetiza péptidos reguladores (incluindo inibina) e vários fatores de crescimento
• Alguma testosterona é convertida em:
  • Dihidrotestosterona (DHT): via 5α-reductase
  • 17-cetosteroides
  • Estradiol:
    • Via aromatase presente nas células de Sertoli
    • Ajuda as células de Leydig a produzir mais testosterona
• Feedback e regulação do eixo HHT:
  • Testosterona: inibe a secreção de GnRH, FSH e LH
  • Inibina: inibe a FSH de forma seletiva

Efeitos da LH e da FSH nos testículos

• LH:
  • Ativa a enzima de clivagem da cadeia lateral nas células de Leydig, que inicia a conversão do colesterol em testosterona.
  • A testosterona acumula-se nas células de Leydig → move-se para:
    • Células de Sertoli vizinhas
    • Corrente sanguínea sendo transportada para todo o corpo
• FSH:
  • Estimula a espermatogénese nas células de Sertoli
  • A espermatogénese requer a testosterona produzida pelas células de Leydig.

Efeitos da testosterona e de outros androgénios

A testosterona, e os outros androgénios, são responsáveis pelo desenvolvimento dos caracteres sexuais masculinos tanto primários como secundários.

• Estimula o crescimento dos órgãos reprodutores masculinos:
  • Aumento do pénis, dos testículos e do escroto
  • Desenvolvimento ductal e glandular do sistema reprodutivo masculino
• Estimula a espermatogénese; sem testosterona, os homens tornam-se inférteis
• Estimula o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários:
  • Pelos androgénicos:
    • Pelos púbicos
    • Pelos axilares
    • Pelos faciais (região da barba e bigode)
  • Alterações dermatológicas:
    • A pele torna-se mais escura e espessa
    • ↑ Secreção sebácea → pode levar ao acne
    • ↑ Glândulas sudoríparas apócrinas
  • Crescimento da laringe → voz mais grave
• Efeitos músculo-esqueléticos:
  • ↑ Crescimento ósseo
  • ↑ Massa muscular
  • ↑ Tecido conjuntivo

Secreção de testosterona ao longo da vida do homem

A secreção de testosterona varia ao longo da vida do homem:

• Níveis máximos:
  • In utero
  • Começa na puberdade e permanece ao longo da vida adulta
• Começa a diminuir por volta dos 60 anos
• A testosterona é secretada em pulsos ao longo do dia.

Endocrinologia Reprodutiva Feminina

Estrutura dos folículos em desenvolvimento

• O folículo em desenvolvimento é um pequeno quisto que se forma ao redor de cada oócito.
• Rodeado por 2 tipos de células estromais principais:
  • Células da granulosa
  • Células da teca
• As células do estroma produzem as hormonas gonadais nas mulheres.

Visão geral do eixo hipotálamo-hipófise-ovário

• Os neurónios pré-óticos no hipotálamo secretam GnRH de forma pulsátil.
• Os pulsos de GnRH, em conjunto com outros ritmos biológicos, acionam a hipófise anterior para libertar:
  • FSH:
    • Estimula o desenvolvimento folicular e a maturação do ovo
    • Estimula as células da granulosa no ovário a produzir E2
  • LH:
    • Estimula as células da teca no ovário a produzir testosterona (a maior parte da qual é convertida em E2 nas células da granulosa)
    • Um pico de LH no meio do ciclo desencadeia a ovulação
• Hormonas produzidas pelos ovários:
  • Estrogénios:
    • E2: principal estrogénio produzido em mulheres em idade reprodutiva
    • E1: estrogénio mais fraco; principal estrogénio em mulheres na menopausa
    • Estriol (E3): produzido principalmente durante a gravidez
  • Progestinas (produzidas em quantidades significativas apenas após a ovulação):
    • Progesterona
    • Compostos semelhantes à progesterona (por exemplo, 17α-OHP)
  • Inibinas
  • Ativinas
  • Androgénios
• Feedback e regulação do eixo HHO:
  • Os estrogénios e a progesterona, durante a maior parte do ciclo menstrual, inibem:
    • Secreção hipofisária da FSH e LH
    • Secreção hipotalámica da GnRH
    • Ou seja, durante a maior parte do ciclo menstrual, o estrogénio provoca feedback negativo na hipófise.
  • Estradiol a meio do ciclo:
    • Estimula a secreção hipofisária da FSH e LH → provoca um ↑ da produção de estrogénios → aumenta ainda mais a secreção de FSH e LH
    • Ou seja, os estrogénios começam a provocar um feedback positivo na hipófise
    • Provoca um pico de LH → desencadeia a ovulação
  • Inibina: inibe a secreção FSH de forma seletiva
  • Ativina: estimula a secreção de LH, especialmente a meio do ciclo

Pulsatilidade da gonadotrofina

A GnRH é libertada de uma forma pulsátil, seguindo múltiplos ritmos biológicos:

• Principais fases de crescimento e desenvolvimento (por exemplo, infância → puberdade → anos reprodutivos → menopausa)
• Ritmos circadianos: ciclos de 24 horas
• Ritmos ultradianos: ciclos de < 24 horas
• Ritmos infradianos: ciclos de > 24 horas (ritmos mensais)

Síntese de estradiol e progesterona

Revisão da via metabólica das hormonas sexuais: colesterol → pregnenolona → progesterona → 17α-OHP → androstenediona → testosterona ou E1 → E2

• Células da teca:
  • Contêm 17α-hidroxilase: converte progesterona em 17α-OHP
  • A 17α-OHP depois é convertida em testosterona
  • Estimuladas pela LH
• Células da granulosa:
  • Convertem colesterol → progesterona (não há 17α-hidroxilase presente nas células da granulosa para avançar na via até à testosterona)
  • Contém aromatase:
    • Converte a testosterona produzida pelas células da teca → E2
    • Converte a androstenediona produzida pelas células da teca → E1
    • A aromatase é estimulada pela FSH
• Resultados finais:
  • As células da teca produzem testosterona (a maioria, mas não toda, é convertida em E2 nas células da granulosa).
  • As células da granulosa produzem:
    • Estrogénio
    • Progesterona

Efeitos dos estrogénios

Os estrogénios desempenham um papel crucial no desenvolvimento sexual das mulheres e no ciclo menstrual; no entanto, os estrogénios são responsáveis também por inúmeras funções não reprodutivas.

• Estimulam o crescimento dos órgãos reprodutivos femininos:
  • Responsáveis pela construção do endométrio durante o ciclo menstrual todos os meses
  • Crescimento do miométrio
  • ↑ Força/integridade do tecido vaginal
  • ↑ Lubrificação vaginal
  • ↑ Crescimento ovárico
• Mamas:
  • Estimula o desenvolvimento das mamas
  • ↓ Produção de leite
• Produzem a “aparência física feminina” devido à deposição de gordura nas:
  • Mamas
  • Ancas, nádegas e coxas
  • Grandes lábios e sínfise púbica
• Efeitos endócrinos:
  • Inibem a FSH e a GnRH → os estrogénios são agentes contracetivos eficazes
  • ↑ Recetores da LH nas células da granulosa
• Efeitos ósseos:
  • Promove o crescimento ósseo:
    • Desencadeia o surto de crescimento na puberdade
    • A osteoporose torna-se um problema quando ocorre os níveis de E2 diminuem na menopausa
  • Encerramento das placas de crescimento
• Efeitos favoráveis sobre os perfis lipídicos
  • ↓ Colesterol total e LDL
  • ↑ HDL
  • Relevância clínica:
    • Mulheres em pré-menopausa têm ↓ risco cardiovascular em comparação com os homens da mesma idade
    • Na menopausa, ↓ E2 → ↑ risco cardiovascular
• ↑ Fatores de coagulação → o tromboembolismo é um dos riscos principais das terapêuticas com estrogénios

Efeitos das progestinas

O progesterona é produzida principalmente pelo corpo lúteo após a ovulação.

• Efeitos uterinos:
  • ↑ Secreções endometriais
  • Estabiliza e provoca maturação do endométrio na 2.ª metade do ciclo menstrual → prepara o endométrio para a implantação
  • Torna o muco cervical mais espesso (um muco cervcial fino é necessário para o transporte dos espermatozoides para o útero)
  • A abstinência de progestina desencadeia a hemorragia menstrual.
• Efeitos mamários:
  • ↑ Glândulas lácteas → podem causar sensibilidade mamária que ocorre durante a menstruação
  • ↓ Produção de leite → suprime a lactação durante a gravidez
• ↑ Temperatura corporal basal → pode ser usado para rastreio da ovulação
• Necessárias para o desenvolvimento da placenta durante a gravidez

Resumo da Comparação: Homem versus Mulher

Relevância Clínica

• Contracetivos hormonais: contêm uma combinação de etinilestradiol e progestina ou progestina isoladamente. Estas hormonas sintéticas comportam riscos cardiovasculares ligeiramente superiores ao estradiol e à progesterona, mas têm melhores efeitos contracetivos. Os contracetivos hormonais estão disponíveis sob muitas formas (por exemplo, pílulas, dispositivos intrauterinos). Por um lado inibem a libertação de FSH (prevenindo o desenvolvimento folicular), e, por outro lado, as progestinas suprimem o desenvolvimento endometrial e a produção de muco cervical.
• Terapêutica de substituição hormonal (TSH): tipicamente à base de estradiol e progesterona “bioidênticos” (em vez de estrogénios e progestativos sintéticos) devido à melhoria dos perfis de segurança. A TSH é indicada em indivíduos que sofrem de sintomas causados pelas flutuações hormonais e queda dos níveis hormonais na menopausa (por exemplo, afrontamentos, oscilações de humor). Outras indicações incluem insuficiência ovárica primária (ou seja, menopausa precoce), hipogonadismo masculino e disforia de género.
• Hipogonadismo: condição caracterizada pela produção reduzida, ou ausente, de hormonas sexuais pelos testículos, ou ovários. O hipogonadismo pode ser devido a falha ao nível das gónadas ou devido a defeitos nas secreções hipotalámicas, ou hipofisárias estimulantes. Os achados incluem infertilidade, aumento do risco de osteoporose, disfunção eréctil, diminuição da libido e regressão (ou ausência) dos caracteres sexuais secundários. O diagnóstico requer a colheita de história clínica, exame físico e exames laboratoriais. O tratamento é com terapêutica de substituição hormonal.
• Insuficiência ovariana primária (IOP): anteriormente referida como “insuficiência ovárica precoce”, IOP inclui casos de menopausa precoce, com cessação da ovulação e menstruação antes dos 40 anos. O tratamento requer TSH para prevenir a osteoporose precoce e doenças cardiovasculares. As preocupações com a fertilidade também devem ser abordadas tal como desejado pela pessoa em causa.
• Ginecomastia: proliferação benigna do tecido glandular e ductal mamário masculino. As causas podem ser fisiológicas (devido a desequilíbrios nos estrogénios e androgénios que ocorrem mais frequentemente em recém-nascidos, na puberdade e nos idosos) ou podem ser devidas a fármacos, cirrose, DRC, hipogonadismo, hipertiroidismo, desnutrição e neoplasias testiculares. Quando presente nos homens, deve ser feito diagnóstico diferencial com cancro da mama.