Histoplasma/Histoplasmose

Características Gerais do Histoplasma

Características

• Morfologia: fungo dimórfico termicamente
  • Temperatura ambiente (baixa): forma de bolor / mofo
  • Temperatura corporal (alta): forma de levedura
• Características:
  • Aeróbico obrigatório
  • Forma de bolor:
    • Micélio septado: fino e ramificado
    • Produz micro e macroconídios tuberculados
  • Forma de levedura:
    • Reprodução por gemulação
    • Ligeiramente oval
    • 2–4 µm de diâmetro
    • Encontrada exclusivamente nos macrófagos

Espécies clinicamente relevantes

• H. capsulatum var. capsulatum
• H. capsulatum var. duboisii: existe principalmente em África

Formas de doença

• Histoplasmose pulmonar:
  • Assintomática
  • Sintomática
  • Difusa aguda
  • Pulmonar crónica
• Histoplasmose disseminada:
  • SNC
  • GI
  • Lesões cutâneas
  • Glândulas suprarrenais

Mnemónica

A histoplasmose é uma infeção causada por um fungo dimórfico. Lembrar a seguinte mnemónica para recordar as formas como o fungo existe:

• “Mold in the cold” (bolor no frio)
• “Yeast in the heat” (levedura no calor)

Epidemiologia

Frequência

• Infeção fúngica endémica nos EUA mais comum
• Incidência nos EUA: 500.000 novas infeções anualmente
• Prevalência geográfica:
  • EUA: Centro-Oeste e Centro dos EUA, vales do Rio Mississippi e Ohio
  • No mundo:
    • América do Sul e Central
    • África
    • Índia
  • Austrália

Morbilidade e mortalidade

• O prognóstico pode variar consoante a gravidade, duração e estado imunológico do hospedeiro.
• Doença leve: tipicamente desfechos favoráveis
• Mortalidade na doença grave (apesar da hospitalização):
  • 5% em crianças
  • 8% em adultos
• A histoplasmose pulmonar crónica é mais provável em indivíduos com doença pulmonar subjacente (particularmente enfisema).
• Histoplasmose disseminada:
  • Adultos imunocompetentes: 1 em cada 2.000 casos de histoplasmose
  • Indivíduos imunocomprometidos: 4%–27% de mortalidade nos casos graves

Patogénese

Processo de infeção

• Habitat:
  • Encontrado em solo contaminado com excrementos de pássaros ou morcegos
  • Os excrementos aumentam o teor de nitrogénio → favorável para a esporulação
  • Locais comuns:
    • Galinheiros
    • Edifícios agrícolas
    • Edifícios abandonados
    • Cavernas
• Transmissão:
  • Inalação pelo trato respiratório
  • Deposição nos alvéolos pulmonares
  • As exposições acontecem em espeleólogos e em indivíduos envolvidos na construção ou na agricultura.
• Fatores de virulência:
  • Sideróforos: apoiam o crescimento da levedura intracelular
  • Melanina:
    • Encontrada na parede celular
    • Diminui os mecanismos de defesa do hospedeiro
    • Diminui a suscetibilidade da levedura aos fármacos antifúngicos
  • Proteínas de choque térmico (HSPs, pela sigla em inglês):
    • HSP60: previne a ativação significativa dos fagócitos
    • HSP82: tem um papel no desenvolvimento de leveduras e no stress celular
  • Gene específico da fase de levedura 3 (YPS-3, pela sigla em inglês):
    • Encontrado na parede celular
    • Função desconhecida
  • A proteína de ligação ao cálcio otimiza as condições fagolisossomais para o crescimento das leveduras.
  • α-(1,3)-glucano: função antigénica
• Patogenicidade e processo da doença:
  • Os microconídios são fagocitados por macrófagos.
  • Ocorre a conversão para a forma de levedura.
  • A levedura multiplica-se nos macrófagos alveolares.
  • A levedura em proliferação destrói os macrófagos e é então ingerida pelos fagócitos recrutados.
  • O H. capsulatum sobrevive através da captura de ferro e da modulação do pH (para neutro), diminuindo assim o efeito de morte dos fagolisossomas.
  • O ciclo continua, permitindo a disseminação da infeção para os gânglios hilares.
  • Os macrófagos ajudam na disseminação do organismo pelo sistema linfático.

Fatores de risco do hospedeiro

• Infeção por VIH
• Imunodeficiências primárias
• Doenças imunossupressoras
• Recetores de transplante
• Fármacos imunossupressores:
  • Infeção fúngica mais comum em doentes a fazer inibidores do TNF- α
  • Glucocorticoides
  • Terapêuticas de prevenção da rejeição de transplantes de órgãos sólidos
• Extremos de idade
• Exposição a um inóculo pesado

Apresentação Clínica

Achados gerais

A apresentação clínica varia consoante o estado imunológico do hospedeiro e os fatores de risco subjacentes.

• A exposição ao Histoplasma nas regiões endémicas é extremamente comum.
• A maioria das infeções é assintomática ou subclínica.

Histoplasmose pulmonar

• < 5% dos indivíduos desenvolvem doença sintomática após uma exposição de baixo nível.
• Histoplasmose pulmonar sintomática:
  • Apresenta-se várias semanas após a exposição
  • Sintomas:
    • Febre
    • Arrepios
    • Cefaleias
    • Mialgias
    • Anorexia
    • Tosse
    • Dor torácica de características pleuríticas
  • Exame objetivo:
    • Tipicamente sem alterações
    • Pode apresentar crepitações ou sinais de consolidação
  • Radiografia de tórax: pode ser normal ou mostrar infiltrados focais com/sem envolvimento dos gânglios hilares ou mediastínicos
• Histoplasmose pulmonar difusa aguda
  • Associada a um inóculo de grandes dimensões
  • Início abrupto dos sintomas
  • Radiografia de tórax: infiltrados pulmonares difusos (reticulonodulares)
  • Pode-se desenvolver uma ARDS em poucos dias.
  • A dispneia e a fadiga podem persistir durante meses após o tratamento.
• Histoplasmose pulmonar crónica
  • Risco ↑ se doença pulmonar subjacente
  • Sintomas:
    • Tosse produtiva
    • Fadiga
    • Febre
    • Sudorese
    • Dispneia
  • Radiografia/TC:
    • Infiltrados apicais fibróticos com cavitação
    • Pode ser confundida com tuberculose
  • As áreas de infeção crónica têm maior predisposição para:
    • Aspergiloma
    • Micobactérias atípicas
    • Pneumonia crónica ou recorrente
• Broncolitíase
  • A calcificação dos gânglios ou dos granulomas pulmonares pode ocorrer anos após a infeção inicial.
  • Estas calcificações podem erodir os brônquios adjacentes.
  • O doente pode manifestar expetoração com:
    • Pequenas pedras
    • Cascalho
    • Material arenoso
  • Sintomas:
    • Tosse crónica
    • Expetoração purulenta
    • Sibilos / pieira
    • Hemoptises
    • Febre
    • Arrepios
• Outras manifestações pulmonares:
  • Mediastinite granulomatosa
  • Fibrose mediastínica

Histoplasmose disseminada

• A maioria dos doentes apresenta disseminação assintomática.
• Pode apresentar-se de forma aguda ou apenas anos depois
  • Aguda:
    • Em lactentes e indivíduos imunocomprometidos
    • Pode ser rapidamente fatal
  • Crónica: doentes idosos imunocompetentes
• Sintomas:
  • Febre
  • Mal-estar
  • Perda ponderal
• Exame objetivo:
  • Hepatoesplenomegalia
  • Adenomegalias
  • Palidez
  • Petéquias: se pancitopenia
  • Úlceras orais
  • Lesões cutâneas
• Doença grave:
  • Sépsis
  • Coagulação intravascular disseminada
  • Insuficiência renal
  • Insuficiência hepática
  • Desconforto respiratório agudo (ARDS, pela sigla em inglês)
• SNC:
  • 5%–20% dos casos
  • Apresentação clínica:
    • Meningite
    • Meningite crónica isolada
    • Vasculite cerebral
    • Lesões cerebrais focais
    • Encefalite
    • Envolvimento localizado da medula espinhal
• Doença GI:
  • Embora 70% dos doentes tenham envolvimento GI, <10% têm manifestações clínicas.
  • Pode ocorrer por todo o trato GI (mais comum no íleo e no cólon)
  • Manifestações:
    • Úlceras orais
    • Perfuração do cólon
    • Massa polipóide
• Pele:
  • 10%–15% dos casos
  • Mais frequente em doentes com SIDA
  • Lesões:
    • Nódulos
    • Pápulas
    • Placas
    • Úlceras
    • Pústulas
    • Abcessos
    • Dermatite
• Glândulas suprarrenais:
  • O seu envolvimento é comum; no entanto, < 10% dos indivíduos têm uma insuficiência evidente.
  • Pode ser unilateral ou bilateral
  • Perivasculite → trombose → enfarte das suprarrenais
  • Insuficiência suprarrenal:
    • Distúrbios eletrolíticos
    • Hipotensão ortostática
    • Hipoglicemia
• Outros (menos comuns):
  • Cardiopulmonar: endocardite, pericardite, pleurite
  • GI/abdominal: peritonite, pancreatite, colecistite
  • Esquelético: osteomielite, artrite séptica
  • Coriorretinite
  • Mastite
  • Microangiopatia trombótica
  • Síndrome hemofagocítica
  • Hipercalcemia: devido ao calcitriol produzido pelos macrófagos

Diagnóstico

Abordagem diagnóstica

• O diagnóstico não pode ser feito apenas com base nas informações clínicas.
• A abordagem irá variar consoante a apresentação clínica e as limitações de testagem.
• Vários testes, incluindo a cultura, a microscopia direta e a histopatologia, podem suportar o diagnóstico.
  • Demorados (> 14 dias)
  • Sensibilidade variável
  • A cultura é mais eficaz quando a carga fúngica é elevada.
• Histopatologia:
  • Preparação de KOH
  • Colorações:
    • Prata metenamina (GMS)
    • PAS
  • Achados na biópsia:
    • Células de leveduras estreitas, de 2–4 µm
    • Granulomas
    • Agregados linfo-histiocitários
    • Infiltrados difusos de células mononucleares
• Cultura:
  • Meio: Ágar dextrose de Sabouraud
  • Crescimento: 2-6 semanas
  • Fontes:
    • Tecido
    • Expetoração e/ou lavado broncoalveolar (LBA)
    • Sangue
    • Medula óssea
• Deteção de antigénio:
  • ELISA para o teste de antigénio
  • Permite um diagnóstico rápido, particularmente na doença disseminada
  • A sensibilidade aumenta com a gravidade da doença (é o teste mais sensível na doença disseminada).
  • Podem ocorrer falsos positivos com outras doenças fúngicas.
  • Fontes:
    • Urina
    • Soro
    • LBA
    • Líquido cefalorraquidiano
• Microscopia direta:
  • Esfregaço com coloração de Wright (sangue)
  • Menos dispendioso
  • Pode permitir um diagnóstico rápido e confirmatório
  • Limitado pela baixa sensibilidade (<10%)
• Outros:
  • Testes de anticorpos (teste de imunodifusão e teste de fixação do complemento)
  • PCR – reação em cadeia da polimerase

Imagiologia

• Radiografia e TC de tórax:
  • Podem ser normais
  • Achados:
    • Infiltrados focais
    • Adenopatias hilares e/ou mediastínicas
    • Granulomas calcificados
    • Nódulos pulmonares
    • Infiltrados intersticiais ou reticulonodulares difusos
    • Lesões cavitárias (raras)
    • Derrames pleurais
• TC (outras áreas):
  • TC Cranioencefálica:
    • Pode ser útil para detetar histoplasmose cerebral
    • Deve ser realizada antes da punção lombar
  • TC abdominal:
    • Pode demonstrar envolvimento da suprarrenal, se suspeita.
    • Mostra geralmente um aumento das suprarrenais.

Tratamento

Princípios

• O tratamento varia de acordo com a gravidade da doença.
• A maioria dos casos é autolimitada e não requer tratamento.
• Os indivíduos com exposição a um inóculo de grandes dimensões e os doentes imunocomprometidos geralmente requerem tratamento.
• A base do tratamento são os fármacos antifúngicos.

Histoplasmose pulmonar aguda

• Não se tratam:
  • Indivíduos assintomáticos
  • Indivíduos com sintomas ligeiros
• Sintomas prolongados (> 4 semanas) ou doença pulmonar moderada:
  • Itraconazol durante 6 a 12 semanas (dose de carga nos primeiros 3 dias)
  • Monitorizar a resposta com imagiologia do tórax.
  • Manter vigilância de recaída (vários anos).
• Doença pulmonar moderadamente grave a grave:
  • Anfotericina B durante 1-2 semanas, seguida de itraconazol por 12 semanas
  • Metilprednisona durante 1-2 semanas na ARDS

Histoplasmose pulmonar crónica

• O tratamento está indicado em todos os doentes.
• Itraconazol durante 1 ano (dose de carga nos primeiros 3 dias)

Histoplasmose disseminada

• Se sintomas clínicos ligeiros e foco único de doença (sem envolvimento do SNC): itraconazol durante 1 ano (dose de carga nos primeiros 3 dias)
• Todos os outros casos:
  • Anfotericina B durante 1–2 semanas (com envolvimento do SNC: 4–6 semanas)
  • Itraconazol durante pelo menos 1 ano (dose de carga nos primeiros e 3º dias)

Terapêutica de supressão

• Nos doentes com SIDA, a recaída pode ocorrer se a recuperação imunológica não for mantida com tratamento antirretroviral.
• O itraconazol é eficaz na prevenção de até 95% dos casos.
• Nos doentes com VIH com contagem de CD4 < 150 células/µL → itraconazol a longo prazo

Diagnósticos Diferenciais

• Infeções fúngicas oportunistas: grupo de infeções que ocorrem em doentes com sistema imunológico enfraquecido (especialmente indivíduos com contagem de CD4< 200 células/μL). Os indivíduos saudáveis com um sistema imunológico normal geralmente não são afetados. Os sinais e sintomas podem ser semelhantes aos da histoplasmose. A história de exposição, a microscopia e a cultura de expetoração ou do LBA permitem identificar os organismos específicos, ajudando a diferenciar as infeções fúngicas.
• Pneumonia adquirida na comunidade: os sintomas típicos (tosse, febre, dor torácica pleurítica) são geralmente de duração mais curta que os observados na pneumonia por histoplasmose. Uma radiografia de tórax irá demonstrar tipicamente uma consolidação lobar (típica) ou infiltrados intersticiais bilaterais (atípica). A coloração de Gram da expetoração e da cultura revela geralmente neutrófilos e bactérias que não fazem parte da flora normal. Os antibióticos são a base do tratamento.
• Sarcoidose: doença autoimune que pode apresentar achados clínicos semelhantes aos da histoplasmose. Os achados mais comuns incluem infiltrados pulmonares difusos, adenopatias mediastínicas, eritema nodoso, esplenomegalia e granulomas não caseosos. Embora sejam observados níveis ↑ de ECA em ambas as doenças, esta elevação está classicamente associada à sarcoidose.
• Blastomicose: doença pulmonar causada pela inalação dos esporos de Blastomyces. Os doentes podem desenvolver pneumonia ou doença extrapulmonar disseminada. Clinicamente, as manifestações pulmonares podem ser difíceis de distinguir da histoplasmose. Ao contrário da histoplasmose, a pele é o local mais comum de disseminação na blastomicose. O Blastomyces é endémico das regiões dos Grandes Lagos e dos vales dos rios Ohio e Mississippi. O diagnóstico é feito por culturas e exames de imagem.
• Tuberculose (TB): doença infeciosa causada por bactérias do complexo Mycobacterium tuberculosis. Assim como a histoplasmose, a tuberculose geralmente infeta os pulmões, mas também se pode disseminar para outras partes do corpo. Tanto a tuberculose como a histoplasmose estão associadas a um período de latência e podem apresentar sinais e sintomas semelhantes. Deve ser pesquisada uma história de exposição a um ambiente com prevalência de TB (cuidados de saúde, centros de acolhimento para sem-abrigo, etc.). Uma contagem de CD4 < 300 células/μL está tipicamente associada à TB. O diagnóstico é estabelecido através de um teste tuberculínico, de análises sanguíneas, da cultura da expetoração e da imagiologia pulmonar.
• Coccidioidomicose: doença fúngica de disseminação pulmonar ou hematogénica causada por espécies de Coccidioides. Tal como a histoplasmose, a coccidioidomicose é adquirida por inalação. As regiões endémicas para Coccidioides são distintas das do Histoplasma e incluem o sul da Califórnia, Arizona, Novo México e o oeste do Texas.