Histiocitose de Células de Langerhans

Descrição Geral

Definição

A histiocitose de células de Langerhans (HCL) é uma doença neoplásica idiopática rara das células dendríticas (células de Langerhans), que estão envolvidas na apresentação do antigénio às células T.

Epidemiologia

• Doença histiocítica mais comum
• Estimativa da incidência:
  • Crianças (< 15 anos):
    • 5-8 casos por milhão por ano
    • Mais comum em crianças dos 1-3 anos
  • Adultos: 1-2 casos por milhão por ano
• Mais comum em homens do que nas mulheres
• A incidência é maior nas populações leucodérmicas.
• O tabagismo intenso aumenta o risco de HCL pulmonar isolada.

Classificação

A Histiocyte Society e a OMS têm ambas classificações para as doenças histiocíticas.

• A classificação da Histiocyte Society inclui tanto as doenças malignas como as benignas.
• A classificação da OMS aborda apenas as doenças malignas.

Classificação da Histiocyte Society

A Histiocyte Society divide as perturbações histiocíticas em 5 categorias, com base no seguinte:

• Características clínicas
• Características histológicas
• Características imunofenotípicas
• Características moleculares

Etiologia e Fisiopatologia

Etiologia

A HCL é causada por mutações somáticas de genes que regulam a via de sinalização MAPK/ERK, como por exemplo:

• BRAF
• MAP2K1
• RAS
• ARAF

Fisiopatologia

• Mutações genéticas → ativação da via MAPK → expansão clonal dos precursores mieloides
• As células dendríticas proliferam e acumulam-se devido à estimulação imunitária contínua.
• As células dendríticas com proliferação anormal, depois infiltram-se em ≥ 1 órgão → manifestações clínicas

Apresentação clínica

Sítios envolvidos

A HCL pode apresentar-se como uma doença de sistema único ou multissistema.

HCL de sistema único:

• Os sintomas sistémicos estão frequentemente ausentes.
• Os órgãos afetados podem apresentar-se com um envolvimento unifocal ou multifocal.
• Muitas vezes afeta:
  • Osso
  • Pele
  • Pulmões
  • Hipófise
  • SNC
  • Gânglios linfáticos

Multisistema HCL:

• Envolve ≥ 2 órgãos
• A combinação de órgãos envolvidos varia, mas pode incluir:
  • Osso
  • Pele
  • Hipotalâmico-hipófise
  • Gânglios linfáticos
  • Pulmões
  • SNC
  • Fígado
  • Baço
  • Mucosa oral
• Em crianças < 3 anos, a HCL é frequentemente uma doença multissistémica.

HCL pulmonar

• Doença pulmonar histiocítica mais comum
• Anteriormente conhecida como granuloma eosinofílico
• Mais comum em adultos
• Associada ao tabagismo (90% dos doentes são ex-fumadores ou fumadores atuais)
• Os sintomas constitucionais (e.g., febre, perda de peso) são observados em 20% dos casos.

LCH não-pulmonar

Os sinais e sintomas dependem do número e da localização dos locais envolvidos.

Complicações

As complicações dependem dos sistemas de órgãos envolvidos, mas podem incluir:

• Pneumotórax
• Doença vascular pulmonar
• Disfunção pulmonar crónica
• Fratura óssea patológica
• Cirrose hepática
• Perfuração intestinal
• Hemorragia GI
• Doenças malignas secundárias, como a leucemia linfoblástica aguda
• Cegueira (raro)

Diagnóstico

Avaliação laboratorial

Os estudos laboratoriais demonstram geralmente resultados consistentes com os sistemas de órgãos envolvidos e ajudam a excluir outros diagnósticos (a lista não é exaustiva):

• Análises gerais:
  • Hemograma completo (com diferencial) → avaliar o envolvimento da medula óssea:
    • Anemia
    • Trombocitopenia
    • Leucopenia
  • Tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) → coagulopatia (particularmente se envolvimento hepático)
  • Eletrólitos → pode demonstrar perturbações relacionadas com doenças endócrinas
  • Testes de função renal → avaliar se envolvimento renal
  • Painel hepatobiliar → ↑ se envolvimento hepatobiliar
• A avaliação endócrina detalhada pode incluir:
  • Hormona estimulante da tiroide (TSH, pela sigla em inglês), T4 livre
  • Prolactina e fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1)
  • Cortisol sérico, hormona adrenocorticotrópica (ACTH, pela sigla em inglês)
  • Osmolalidade do soro e da urina
  • Hormona folículo-estimulante (FSH, pela sigla em inglês) e hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês)
  • Testosterona (homens)
  • Estrogénio (mulheres)

Imagiologia e estudos auxiliares adicionais

• Radiografia de base na apresentação inicial:
  • Radiografia torácica → imagem inicial se sintomas pulmonares:
    • Nódulos mal definidos ou espiculados
    • Padrão reticulonodular bilateral difuso (zonas médias e superiores)
    • Quistos da zona superior ou favos de mel
    • Volume pulmonar conservado
    • Poupa dos ângulos costofrénicos
  • Radiografia do osso/articulação afetada: as lesões são tipicamente osteolíticas (aspeto “perfurado”).
• PET-TC de corpo inteiro com fluorodesoxiglicose (FDG):
  • A HCL é ávida por FDG, pelo que a PET-TC deteta o envolvimento de órgãos.
  • Superior à radiografia, TC ou RMN na deteção de lesões ósseas HCL
  • Realizada em doentes com ≥ 2 anos
  • Recomendada para estadiamento
• Outros estudos dependem dos locais de envolvimento:
  • RMN cerebral com contraste de gadolínio:
    • Se envolvimento do SNC
    • Deteta massas intra-cranianas
    • Útil na avaliação da glândula hipofisária
  • TC:
    • Pode avaliar o trato GI, fígado, baço, mediastino e envolvimento pulmonar
    • Na HCL pulmonar, observam-se opacidades e quistos reticulonodulares (zonas médias e superiores).
  • Testes de função pulmonar:
    • Avaliar o envolvimento pulmonar
    • Pode ser normal na doença precoce
    • Pode mostrar redução da capacidade difusão se anomalias obstrutivas, restritivas ou mistas
  • Ecografia: pode ser usada na avaliação do fígado/tiroide

Patologia

• Exame de medula óssea (especialmente se hemograma anormal)
• Biópsia da lesão/tumor recomendada em todos os casos:
  • Exemplos:
    • Lesão óssea osteolítica
    • Lesão cutânea
    • Lavado broncoalveolar
    • Biópsia pulmonar
  • As características histopatológicas variam consoante o local da biópsia, mostrando:
    • Células de Langerhans (núcleos dobrados ou ranhurados, com citoplasma moderadamente abundante)
    • Células inflamatórias circundantes (e.g., eosinófilos)
    • Graus variáveis de fibrose
    • Atipia citológica em células neoplásicas
  • Imunohistoquímica → pode ser positiva para:
    • CD1a
    • CD207 (langerina)
    • S100
  • Genética:
    • Teste de mutação BRAF V600E (positivo em > 50%)
    • Considerar a sequenciação de nova geração para a via de sinalização MAPK-ERK

Tratamento e Prognóstico

A escolha do tratamento da HCL baseia-se no tipo de HCL, apresentação clínica, órgãos envolvidos, grau de envolvimento e função dos órgãos. O tratamento é normalmente orientado por um oncologista (e eventualmente por outros especialistas).

Tratamento da HCL pulmonar

• Tratamento de suporte:
  • Cessação tabágica
  • Avaliação regular da função pulmonar
  • Broncodilatadores inalados e/ou glicocorticoides se limitação reversível do fluxo de ar
  • Reabilitação pulmonar em doentes com dispneia de esforço
  • Vacinação contra a gripe sazonal e pneumocócica
• Função pulmonar ligeiramente comprometida/ sintomas ligeiros: observação
• HCL pulmonar sintomática/progressiva:
  • Glicocorticoides sistémicos
  • Opções de quimioterapia:
    • Cladribina
    • Citarabina

Tratamento da HCL não pulmonar

Abordagem:

• Fatores que afetam o tratamento:
  • Envolvimento do SNC
  • Outros órgãos envolvidos
  • Doença de sistema único ou multissistémica
  • Envolvimento unifocal ou multifocal
  • Presença e grau dos sintomas
• Princípios gerais:
  • Unifocal, sistema único, sem envolvimento de órgãos críticos (SNC, coração, fígado, baço, medula óssea):
    • Terapêutica local
    • Observação
  • Multifocal, multissistémico ou unifocal com envolvimento de órgãos críticos:
    • Terapêutica sistémica
    • Se assintomático ou sem disfunção de órgãos, pode ser considerada a observação.

Envolvimento multissistémico em crianças:

• Vimblastina
• Prednisona

Envolvimento multissistémico em adultos:

• Opções de quimioterapia:
  • Citarabina
  • Cladribina
• Terapêutica orientada para mutações genéticas conhecidas:
  • Inibidores de BRAF (e.g., vemurafenibe ou dabrafenibe)
  • Inibidores MEK (e.g., cobimetinibe)

Envolvimento de um único sistema:

• Lesão óssea única (sem envolvimento do SNC):
  • Curetagem
  • Radioterapia:
    • Se lesão recorrente ou persistente
    • Não utilizado em crianças
  • A terapêutica com bisfosfonatos pode reduzir a dor.
• Lesões ósseas múltiplas:
  • Terapêutica sistémica (quimioterapia e terapêuticas alvo semelhantes às utilizadas se envolvimento de múltiplos sistemas)
  • Tratamentos adjuvantes:
    • Tratamento cirúrgico
    • Radioterapia
• Pele:
  • A HCL apenas cutânea pode regredir espontaneamente ou progredir para HCL multissistémica.
  • Doentes assintomáticos: observação
  • Sintomático ou com extenso envolvimento cutâneo:
    • Corticosteroides tópicos ou iperite
    • Metotrexato, que pode ser combinado com outros agentes imunossupressores (e.g., prednisolona, 6-mercaptopurina, hidroxiureia)
    • Lenalidomida
    • Talidomida

Prognóstico

• O curso clínico e o prognóstico dos doentes com HCL são variáveis:
  • Associado a um bom prognóstico:
    • Doença unifocal ou doença de sistema único
    • Envolvimento nodular único ou doença cutânea isolada
    • Ausência de lesões após 1 ano de seguimento
    • HCL pulmonar (em não fumador)
  • Associado a pior prognóstico:
    • Doenças multifocais ou doentes de alto risco
    • HCL com mutações BRAF (maior probabilidade de recaída)
    • Envolvimento de órgãos de alto risco (e.g., SNC, medula óssea, fígado, baço)
• A HCL crónica focal pode progredir para doença multifocal ou disseminada.

Diagnóstico diferencial

• Mieloma múltiplo: doença maligna na qual os plasmócitos proliferam anormalmente na medula óssea, causando o desvio das linhas celulares hematopoiéticas. A apresentação clínica pode incluir dor óssea, fraturas patológicas e sinais de insuficiência renal. As lesões ósseas osteolíticas podem ser visualizadas por imagem. As características de diagnóstico distintivas incluem a presença de proteína monoclonal no soro e na urina, a histologia (e.g., plasmócitos com citoplasma basofílico abundante) e o perfil imunofenotípico. O tratamento inclui corticosteroides, quimioterapia e/ou agentes imunomoduladores.
• Doença de Erdheim-Chester (DEC): frequentemente uma doença do adulto, a DEC é uma doença histiocítica multissistémica. Os infiltrados xantogranulomatosos afetam ≥ 1 sistema orgânico (e.g., pele, pulmão, osso, cérebro, glândula hipofisária, retroperitoneu, sistema cardiovascular). Observa-se osteosclerose nos ossos longos e o diagnóstico é confirmado pelas características patológicas, como histiócitos espumosos e células gigantes de Touton (histiócitos multinucleados) num fundo de fibrose (sem expressão de CD1a).
• Sarcoma de células de Langerhans: neoplasia de alto grau que se apresenta com envolvimento de um único órgão ou de múltiplos sistemas. A apresentação clínica é semelhante à da HCL, mas pode ser distinguida pela análise citológica. O sarcoma de células de Langerhans é caracterizado por citologia maligna (atipias celulares e mitoses atípicas).
• Xantogranuloma juvenil: forma mais comum de xantogranuloma não-HCL. O xantogranuloma juvenil afeta predominantemente as crianças e apresenta-se clinicamente com lesões cutâneas solitárias ou múltiplas. A dermoscopia ajuda no diagnóstico. A doença pode resolver-se espontaneamente ou pode exigir excisões cutâneas curativas.
• Doença de Rosai-Dorfman: proliferação anormal e acumulação de histiócitos nos gânglios linfáticos, com rara ocorrência de envolvimento extranodal. Os indivíduos podem apresentar linfadenopatia (cervical), febre, palidez, perda de peso, mal-estar e rinite crónica. O diagnóstico envolve o exame histopatológico (negativo para CD1a e CD207). A remissão espontânea pode ocorrer. Os tratamentos incluem terapêutica de suporte, administração de corticosteroides, alfa-interferão ou quimioterapia.