Hipopituitarismo

Descrição Geral

Definição

O hipopituitarismo é a condição que resulta da produção inadequada de hormonas hipofisárias:

• Hipopituitarismo primário: distúrbios da hipófise
• Hipopituitarismo secundário: distúrbios do hipotálamo

Epidemiologia

• < 200.000 pessoas afetadas nos Estados Unidos
• Taxa média de incidência anual de 4,21 casos por 100.000
• Sem diferença na incidência entre sexos

Etiologia

• Massas/tumores:
  • Adenoma/tumores hipofisários (aproximadamente 50% dos casos)
  • Quisto da bolsa de Rathke
  • Meningioma
  • Craniofaringioma
  • Hipofisite linfocítica (infiltração de linfócitos provocando aumento da hipófise)
• Causas sistémicas:
  • Sarcoidose
  • Granulomatose com poliangeíte
  • Hemocromatose
  • Histiocitose X
  • Amiloidose
• Causas congénitas:
  • Displasia hipofisária: hipoplasia/aplasia/desenvolvimento ectópico
  • Síndrome de Kallman: défice na síntese de hormona libertadora de gonadotrofina hipotalâmica (GNRH, pela sigla em inglês)
  • Síndrome de Prader-Willi: vários graus de hipopituitarismo com hiperfagia-obesidade, hipotonia, atraso no desenvolvimento e diabetes mellitus
  • Mutações no fator tecidual específico
• Causas traumáticas:
  • Lesão cerebral
  • Cirurgia
  • Radioterapia
• Causas infeciosas
  • Tuberculose
  • Sífilis
  • Candidíase
• Causas vasculares:
  • Síndrome de Sheehan: necrose hipofisária pós-parto provocada por perda sanguínea durante o parto
  • Apoplexia hipofisária: hemorragia súbita da hipófise, frequentemente na presença de um adenoma hipofisário
  • Aneurisma de artéria carótida
  • Hemorragia subaracnoideia
• Síndrome da sela vazia (achado radiológico):
  • Pode resultar de:
    • Tumor hipofisário removido cirurgicamente
    • Preenchimento da sela turca com líquido cefalorraquidiano que flui através de um defeito e preenche o espaço livre
  • O hipopituitarismo pode surgir insidiosamente devido aos processos acima descritos.

Fisiopatologia

Glândula pituitária

• Também chamada de hipófise
• Função: estimulação e/ou supressão da atividade das principais glândulas endócrinas através da secreção de hormonas
• Dois lobos com os seus próprios produtos de secreção e ciclos de feedback:
  • Anterior (adenohipófise):
    • Hormona do crescimento (GH, pela sigla em inglês)
    • Hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês)
    • Hormona folículo-estimulante (FSH, pela sigla em inglês)
    • Prolactina (PRL)
    • Hormona estimuladora da tiróide (TSH, pela sigla em inglês)
    • Hormona adrenocorticotrófica (ACTH, pela sigla em inglês)
  • Posterior (neurohipófise):
    • Hormona antidiurética (ADH, pela sigla em inglês) ou vasopressina
    • Ocitocina
• A diminuição da função hipofisária, ou hipopituitarismo, é mais frequentemente observada como uma lesão do lobo anterior da hipófise, porque este constitui 80% da glândula.

Perda de função da hipófise

• Dano à glândula pituitária → perda sequencial das hormonas da hipófise anterior:
  • Pela sua vulnerabilidade à pressão, as células secretoras de GH (somatotróficas) são as primeiras a ser afetadas → ocorre ↓ GH
  • Seguido da ↓ LH e FSH (gonadotrofinas) → ↓ TSH → ↓ ACTH
  • PRL raramente afetada (se défice, sugestivo de insuficiência total da hipófise)
• Efeito geral: diminuição da produção da hormona da glândula alvo

Apresentação Clínica

Défice hormonal

Os sinais e sintomas dependem da patologia subjacente, da velocidade de início e da gravidade do hipopituitarismo (parcial ou total).

• O défice de hormonas da hipófise anterior pode ser multi-hormonal ou, em alguns casos, isolado.
  • ↓ Hormona do crescimento (défice de GH):
    • Em adultos: menor densidade óssea, atrofia muscular, dislipidemia, obesidade central
    • Em crianças: baixa estatura, atraso do crescimento
  • ↓ LH e FSH (hipogonadismo secundário):
    • Mulheres: hipofunção ovárica (amenorreia, infertilidade, atrofia mamária, ↓ libido)
    • Homens: hipofunção testicular (testículos atróficos, ↓ libido, ↓ massa muscular)
  • ↓ TSH (hipotiroidismo secundário):
    • Sinais e sintomas: fadiga, pele seca, atraso nos reflexos tendinosos profundos, obstipação, intolerância ao frio, bradicardia
    • Pode apresentar menos sintomas ou sintomas semelhantes aos do hipotiroidismo primário
    • Em crianças: observa-se atraso do crescimento
  • ↓ ACTH (insuficiência adrenal secundária):
    • Sinais e sintomas: hipoglicemia, anorexia, vómitos, mal-estar, perda de peso, choque
    • Sem perda de sal/hipercalemia ou contração de volume (secreção de aldosterona parcialmente independente da hipófise)
    • Sem hiperpigmentação
  • ↓ Prolactina: incapacidade de amamentação (cessação da produção de leite materno)
• Défice de hormonas da hipófise posterior:
  • Apenas o défice de ADH (diabetes insípida (DI)) apresenta manifestações clínicas:
  • Sinais e sintomas: poliúria, polidipsia, hipernatremia, letargia
  • Os sintomas podem melhorar no caso de défice de ACTH (↓ ACTH → secreção inadequada de ADH ou SIADH devido ao défice de cortisol).
• Pan-hipopituitarismo: diminuição da secreção da maioria ou de todas as hormonas hipofisárias

Características de apresentação não hormonal

• Tumores (causam efeito compressivo nas estruturas):
  • Cefaleias
  • Defeito de campo visual (e.g., hemianópsia homónima bilateral) e diplopia
• Síndrome de Sheehan:
  • Hemorragia pós-parto associada a hipotensão
  • Letargia, anorexia, incapacidade de amamentar
• Apoplexia hipofisária:
  • Cefaleia excruciante súbita
  • Diplopia
  • O défice agudo de ACTH causa hipotensão com risco de vida.
• Doenças genéticas e doenças sistémicas: os sintomas associados dependem da condição ou condições subjacentes.

Diagnóstico

Análises laboratoriais

Défice de ACTH:

• Obter o cortisol sérico matinal (entre as 8 e 9 horas):
  • Normal: ≥ 18 mcg/dL: ACTH suficiente
  • Cortisol baixo (≤ 3 mcg/dL) + ACTH sérica baixa: confirma ACTH baixa
• Se o cortisol for indeterminado (4-17 mcg/dL):
  • Teste da metirapona:
    • Lógica: a metirapona bloqueia a conversão de 11-desoxicortisol em cortisol.
    • Administração de metirapona oral; Níveis de 11-desoxicortisol e cortisol obtidos após 24 horas
    • A reserva intacta de ACTH aumentaria o 11-desoxicortisol.
    • Reserva de ACTH baixa confirmada se 11-desoxicortisol < 10 mcg/dL e cortisol sérico < 7 mcg/dL
  • Teste de estimulação da cosintropina:
    • Lógica: a ACTH cronicamente diminuída leva à atrofia suprarrenal (cortisol baixo).
    • Obter a ACTH basal.
    • Administrar cosintropina (ACTH) IM ou EV.
    • Cortisol baixo após 30 e 60 minutos indica insuficiência adrenal.
    • Insuficiência adrenal secundária (↓ reserva de ACTH) confirmada se ACTH basal baixa
  • Teste da hipoglicemia induzida pela insulina:
    • Lógica: a insulina causa ↓ glicose, que, por sua vez, estimula a secreção de cortisol em circunstâncias normais.
    • Injeção de insulina.
    • Glicose, ACTH e cortisol são medidos em intervalos.
    • Défice de ACTH confirmado se ↑ inadequado do cortisol paralelo à ACTH no início da hipoglicemia

Défice de GH:

• ↓ Fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1, pela sigla em inglês) sérico no défice de GH
• Testes provocatórios:
  • Hormona libertadora de GH (GHRH, pela sigla em inglês) +/– teste da arginina: o aumento inadequado da GH confirma o défice de GH.
  • Teste de tolerância à insulina: aumento inadequado de glicose no défice de GH

Défice de TSH:

• Obter tiroxina (T₄) livre e TSH.
• Défice confirmado em:
  • Nível de T₄ livre (tiroxina) baixo ou normal-baixo
  • Nível baixo de TSH sérica

Défice de LH/FSH:

• Em homens: baixa testosterona, baixa LH
• Em mulheres:
  • O ciclo menstrual normal é indicativo de função hipófise-ovário intacta.
  • FSH/LH baixa/normal e estradiol baixo sugerem défice hipofisário.

Défice de ADH:

• O teste de privação de água e o teste de estimulação com vasopressina são utilizados para diagnosticar DI.
  • A osmolaridade urinária não aumenta com a osmolaridade sérica.
  • Quando a vasopressina é administrada, a osmolaridade urinária aumenta.
• Este teste também é utilizado para diferenciar polidipsia psicogénica e DI nefrogénica.

Testes adicionais

• Os testes de campo visual são utilizados na investigação de defeitos provocados pela compressão do nervo ótico.
• Painel metabólico (verificar eletrólitos, glicose)
• Testes laboratoriais direcionados à doença sistémica subjacente
• Imagiologia: RM cerebral ou TC para detetar tumores hipofisários/patologia intracraniana

Tratamento

Reposição hormonal

• Insuficiência adrenal:
  • Hidrocortisona (outros corticosteroides podem ser usados)
  • Aumento da dose necessária em caso de stress, doença ou cirurgia
• Défice de TSH:
  • L-tiroxina
  • A tiroxina diminui o cortisol e pode agravar o défice de cortisol.
  • Não administrar até que seja resolvido o défice de ACTH ou seja confirmada a reserva de ACTH.
• Défice de GH:
  • Injeções diárias de preparado de GH humana recombinante (em crianças)
  • Monitorizar a resposta e a adesão com IGF-1.
• Défice de gonadotrofinas (sem desejo de fertilidade):
  • Mulher: estradiol + progesterona (em mulheres na pós-menopausa, dar apenas se necessário para os sintomas vasomotores)
  • Homem: reposição de testosterona
• Défice de gonadotrofinas (desejo de fertilidade):
  • Mulher: indução da ovulação com gonadotrofinas
  • Homem: injeções de hCG
• Défice de ADH:
  • Desmopressina
  • Dieta pobre em solutos, diurético tiazídico

Tratamentos específicos

• Crise adrenal:
  • Emergência com risco de vida: mais comum na insuficiência adrenal primária
  • Pode ocorrer na insuficiência adrenal secundária em situações como:
    • Enfarte hipofisário
    • Cirurgia que envolva a glândula pituitária
  • Não está associada à diminuição da volume, mas há diminuição do tónus vascular → hipotensão
  • Não atrasar o tratamento!
  • Dar fluidos EV e hidrocortisona EV.
• Apoplexia hipofisária: descompressão cirúrgica
• Macroadenoma hipofisário: cirurgia transesfenoidal para lesões extensas que provoquem sintomas neurológicos
• Antibióticos para infeções
• Tratamentos direcionados à etiologia para condições sistémicas

Diagnóstico Diferencial

• Insuficiência adrenal primária: produção inadequada de hormonas adrenocorticais (glicocorticóides, mineralocorticóides e androgénios adrenais) provocada por dano na glândula suprarrenal. Suspeitar desta condição, também conhecida como doença de Addison, em doentes hiponatrémicos com hipercalemia (causada pela redução da aldosterona). Na insuficiência adrenal secundária, a aldosterona não é afetada.
• Hiponatremia: uma concentração sérica de sódio < 135 mEq/L pode ser provocada por outras doenças endócrinas, como o hipocortisolismo ou o hipoaldosteronismo causados por insuficiência adrenal. O diagnóstico pode ser feito através de testes de provocação com ACTH ou hormona libertadora de corticotrofina (CRH, pela sigla em inglês).
• Hipotiroidismo: as causas secundárias de hipotiroidismo, como o hipopituitarismo, podem ser diferenciadas de distúrbios primários da tiróide através de testes hormonais. No hipotiroidismo secundário observam-se níveis baixos de TSH.
• DI: condição resultante da diminuição da secreção de ADH. Os doentes apresentam poliúria, sede e fadiga. O teste de privação de água diferencia DI de polidipsia primária. Para determinar se existe DI central ou nefrogénica, administrar desmopressina; perante uma DI central ocorre um aumento na osmolaridade urinária (possivelmente provocada por hipopituitarismo).
• Hipogonadismo primário: nos homens, refere-se a uma diminuição da função testicular (produção de espermatozóides e testosterona). Nas mulheres, ocorre insuficiência ovárica que se manifesta com irregularidades menstruais. O diagnóstico é realizado através da determinação dos níveis de hormonas hipofisárias e sexuais. Em homens, também é realizado um espermograma. Baixos níveis de hormonas sexuais com LH e FSH acima do normal indicam falência de órgão primária.
• Défice de GH: a diminuição de GH pode ser congénita ou adquirida. Na população pediátrica, a apresentação pode variar desde microgenitália a baixa estatura. Em adultos, menos energia, com diminuição da densidade óssea e massa corporal magra. O tratamento (injeções de hormona do crescimento) é necessário para crianças. Em adultos, o tratamento hormonal não é realizado por rotina.
• Hipoprolactinemia: raramente ocorre como doença isolada. Esta condição ocorre com maior frequência por disfunção geral das hormonas da hipófise anterior. As doentes apresentam dificuldade na produção de leite materno e, se a mesma estiver ausente, é necessário alimentar o lactente com leite de fórmula.
• Síndrome de Kallmann: caracteriza-se pelo défice na libertação de GnRH pelo hipotálamo, levando a hipogonadismo secundário com baixos níveis de LH, FSH e GNRH. Pode ser diferenciado do hipogonadismo primário, que se apresenta com altos níveis de GNRH. Também estão presentes causas hipofisárias de hipogonadismo com baixos níveis de gonadotrofinas.