Hereditariedade Ligada ao Sexo

Definição

A hereditariedade ligada ao sexo ocorre quando características genéticas são transmitidas no cromossoma X ou Y. Existem 2 grandes modos de transmissão ligados ao sexo: recessivo e dominante ligado ao X.

Transmissão recessiva ligada ao X:

• Mulheres:
  • Tanto os cromossomas X maternos como os paternos devem ser afetados para expressar o traço.
  • Frequentemente portadoras de traços recessivos ligados ao X
  • Expressão de traços recessivos ligados ao X pode ocorrer se:
    • A mulher herda um alelo afetado tanto do cromossoma X materno como do paterno.
    • As mulheres portadoras têm uma inativação do cromossoma X saudável.
• Homens:
  • Mais frequentemente afetados do que as mulheres (apenas 1 X cromossoma)
  • A transmissão de homem para homem é impossível (o pai transmite apenas o cromossoma Y ao filho).

Transmissão dominante ligada ao X:

• Muito rara
• Homens e mulheres têm uma probabilidade igual de expressar o traço.
• Mulheres:
  • A transmissão pode ser do cromossoma X materno ou do cromossoma X paterno.
  • Apresentação fenotípica geralmente menos severa nas mulheres devido ao 2º cromossoma X

Transmissão Recessiva e Doenças Ligadas ao X

Transmissão recessiva ligada ao cromossoma X

Os filhos de um pai não afetado e de uma mãe heterozigótica (portadora) têm os seguintes riscos:

• Filhos: 50% de risco de doença
• Filhas: 0% de risco de doença e 50% de risco de serem portadores

Os filhos de um pai afetado e de uma mãe heterozigótica (portadora) têm os seguintes riscos:

• Filhos: 50% de risco de doença
• Filhas: cromossoma afetado sempre transmitido → 50% risco de doença e 50% risco de ser portadora

Os filhos de um pai afetado e de uma mãe não afetada têm os seguintes riscos:

• Filhos: 0% de risco de doença
• Filhas: cromossoma afetado do pai sempre transmitido → 100% risco de ser portador, mas 0% risco de doença

Os filhos de um pai homozigótico e de uma mãe homozigótica (afetada) têm os seguintes riscos:

• Filhos: 100% afetados
• Filhas: 100% afetadas

Doenças recessivas ligadas ao cromossoma X

• Daltonismo: O daltonismo é uma característica comum nos humanos que resulta em confusão entre o verde e o vermelho. Cerca de 56 genes diferentes têm sido associados à causa do daltonismo quando mutados, sendo que nem todos estão localizados no cromossoma X. O daltonismo pode estar presente desde o nascimento ou desenvolver-se mais tarde na vida. Cerca de 8% dos homens, mas apenas 0,4% das mulheres, têm alguma forma de daltonismo.
• Hemofilia A: distúrbio de coagulação do sangue causado por mutações no gene F8, resultando em défice do fator VIII. Mesmo as mulheres heterozigóticas podem ter sintomas leves de hemofilia. O tratamento inclui terapêutica de reposição de fator VIII e desmopressina.
• Hemofilia B: distúrbio de coagulação do sangue causado por mutações no gene F9, resultando no défice de fator IX. O tratamento é feito principalmente por terapêutica de substituição de fator IX.
• Distrofia muscular de Duchenne (DMD): causada por mutações no gene DMD. A distrofia muscular de Duchenne é caracterizada por fraqueza muscular e degeneração rapidamente progressiva, começando com grupos musculares proximais nos lactentes. O tratamento é sintomático, incluindo fisioterapia, injeções de esteróides para melhorar a força muscular, dispositivos de respiração assistida e transplante de coração.
• Distrofia muscular de Becker (DMD): também causada por mutações no gene DMD. A distrofia muscular de Becker apresenta-se de forma semelhante à DMD, mas tem um início mais tardio e um curso clínico mais suave.
• Ictiose ligada ao X: doença de pele causada por uma mutação ou eliminação no gene STS. Esta mutação ou eliminação resulta em descamação difusa da pele devido a uma taxa de descamação lenta das células cutâneas que se desenvolvem nas primeiras semanas de vida. O tratamento é sintomático, com ácidos alfa-hidróxicos, óleos de banho lubrificantes e emolientes.
• Agamaglobulinemia ligada ao X: tipo de imunodeficiência primária causada por mutações no gene BTK. Os indivíduos afetados desenvolvem infeções bacterianas recorrentes no início da vida, devido à ausência de células B maduras. Além disso, estes indivíduos podem não ter amígdalas ou adenoides.
• Défice de glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD): anemia hemolítica não imune devido a mutações no gene da G6PD. A hemólise tende a ocorrer secundária à infeção ou exposição a certos medicamentos, produtos químicos ou alimentos. A doença está associada com icterícia neonatal, corpos de Heinz em esfregaço periférico e aumento da suscetibilidade a infeções devido ao défice de NADPH em fagócitos.

Transmissão Dominante e Doenças Ligadas ao X

Transmissão dominante ligada ao X

Os filhos de um pai homozigótico (não afetado) e de uma mãe heterozigótica (afetada) têm os seguintes riscos:

• Filhos: 50% de risco de doença
• Filhas: 50% de risco de doença

Os filhos de um pai homozigótico (não afetado) e de uma mãe homozigótica (afetada) têm os seguintes riscos:

• Filhos: 100% de risco de doença
• Filhas: 100% de risco de doença

Os filhos de um pai homozigótico (afetado) e de uma mãe heterozigótica (afetada) têm os seguintes riscos:

• Filhos: 50% de risco de doença
• Filhas: 100% de risco de doença

Os filhos de um pai homozigótico (afetado) e de uma mãe homozigótica (não afetada) têm os seguintes riscos:

• Filhos: 0% de risco de doença
• Filhas: 100% de risco de doença

Doenças dominantes ligadas ao X

• Raquitismo hipofosfatémico: doença caracterizada por reabsorção reduzida de fosfato, mais comummente causada por mutações no gene PHEX. Os sintomas tendem a variar significativamente entre os indivíduos afetados. Formas graves podem causar curvatura das pernas e outras deformidades ósseas, dores ósseas e articulares e mau crescimento ósseo.
• Síndrome de Rett: distúrbio do desenvolvimento neurológico causado por mutações no gene MECP2 e que afeta quase exclusivamente as mulheres. A maioria dos casos de síndrome de Rett são causados por mutações “de novo”, e os homens afetados tendem a morrer logo após o nascimento. A síndrome de Rett é caracterizada por um desenvolvimento inicial normal seguido por perda de marcos de desenvolvimento, movimentos estereotipados da mão, convulsões e anormalidades de marcha. O tratamento é puramente sintomático e inclui fisioterapia e anticonvulsivantes.
• Síndrome de Alport: doença renal genética comum causado por mutações em COL4A5, COL4A4, e COL4A3. Essas mutações resultam em colágeno tipo IV defeituoso, levando a doença glomerular, anormalidades oculares e perda auditiva neurossensorial. O tratamento inclui controlo rigoroso da pressão arterial, aparelhos auditivos e transplante renal.
• Síndrome do X Frágil: doença causada por mutações no gene FMR1 que levam a um défice intelectual leve a moderado. As características físicas típicas incluem uma face longa e estreita, orelhas grandes, dedos flexíveis e testículos grandes. Outros sintomas são problemas de interação social, atraso no desenvolvimento da fala, hiperatividade e convulsões. O tratamento é puramente sintomático.