Hemoglobinúria Paroxística Noturna

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A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma anemia hemolítica adquirida rara, mas grave, com períodos de exacerbação. Esta anemia é causada pela expansão clonal não maligna de ≥ 1 células-estaminais hematopoiéticas que adquiriram uma mutação somática do gene da subunidade A da fosfatidilinositol N -acetilglucosaminiltransferase (PIG-A). A expansão clonal destas células é deficiente em proteínas ancoradas por glicosilfosfatidilinositol (GPI-APs). A deficiência dos GPI-APs CD55 e CD59, que regulam o complemento, resulta em hemólise intravascular. A tríade clássica da HPN é definida por anemia hemolítica, insuficiência medular e trombofilia. Os pacientes podem ser tratados com o anticorpo monoclonal eculizumab ou com transplante de células-estaminais, além de geridas as complicações associadas.

Última atualização: Jun 14, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Diagnóstico Diferencial

Referências

Descrição Geral

Epidemiologia

Prevalência: cerca de 5 casos por 1 milhão de pacientes
Igual prevalência em mulheres e homens.
Idades afetadas: principalmente adultos jovens; também crianças e adultos > 70 anos

Etiologia

Mutação somática ligada ao X do gene da subunidade A da fosfatidilinositol N -acetilglucosaminiltransferase (PIG-A) numa célula-estaminal hematopoiética multipotente
O gene PIG-A: responsável pela 1ª etapa na síntese de glicosilfosfatidilinositol (GPI)
O GPI ancora dezenas de proteínas à superfície da célula, incluindo inibidores do complemento (reguladores) CD59 e CD55.
CD59: protege os eritrócitos da hemólise intravascular mediada pelo complexo de ataque à membrana (CAM)
CD55: protege os eritrócitos contra a opsonização pelo complemento C3b e subsequente hemólise extravascular
Os GV podem mostrar ausência parcial ou completa de proteínas ancoradas por GPI (APs).
A expansão clonal benigna das células-estaminais mutantes dá origem a hemácias deficientes em CD59/CD55.

Classificação

Hemoglobinúria paroxística noturna clássica (HPN):

Evidência clínica de hemólise intravascular:
- Reticulocitose
- ↑ LDH
- ↑ Bilirrubina indireta
- Haptoglobina sérica baixa
Nenhuma evidência de uma anormalidade da medula óssea pré-existente

HPN no contexto de um distúrbio específico da medula óssea:

Evidência clínica e laboratorial de hemólise
Anormalidade medular preexistente (ou história de uma):
- Anemia aplásica
- Síndrome mielodisplásica
- Mielofibrose

HPN subclínica (HPN-sc):

Anormalidade medular pré-existente (ou história de uma):
- Anemia aplásica
- Síndrome mielodisplásica
- Mielofibrose
Pequenas populações de eritrócitos e/ou granulócitos deficientes em GPI-AP detetadas por análise de citometria de fluxo
Sem evidência clínica ou laboratorial de hemólise

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3:57

Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH): Etiology

Fisiopatologia

Genética

Gene PIG-A (fisiologia normal) :

Localizado no cromossoma X
Códigos para GPI:
- Ancora certas proteínas à membrana celular
- Ancora CD55 e CD59 em várias linhas de células sanguíneas:
  - Eritrócitos
  - Neutrófilos
  - Monócitos
  - Plaquetas
- CD55 e CD59 são proteínas de superfície reguladoras do complemento:
  - Impedem a ligação do complemento às células sanguíneas circulantes
  - CD59 (também denominado de inibidor de membrana de lise reativa (IMLR)) previne a formação de CAM (previne a hemólise intravascular).
  - CD55 (também denominado de fator acelerador de decaimento) previne a opsonização/destruição de células sanguíneas mediada pelo complemento no baço (evita a hemólise extravascular).

Gene PIG-A (mutação) :

Mutação de células progenitoras hematopoiéticas
Resulta na expansão clonal de várias linhas de células sanguíneas:
- Eritrócitos
- Neutrófilos
- Monócitos
- Plaquetas
As células sanguíneas não possuem proteínas de superfície CD55 e CD59:
- Amplificação descontrolada do sistema complemento
- Segue-se a hemólise intravascular e extravascular.
- Múltiplas manifestações patológicas a jusante

Normal rbc physiology — Fisiologia do GV normal:
Os GV normais são protegidas da ativação do complemento e hemólise pelas proteínas reguladoras do complemento ligadas a GPI, CD55 e CD59.
GPI: glicosilfosfatidilinositol
CAM: complexo de ataque à membrana
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Pnh physiology ready state — Fisiologia do GV normal:
Os GV normais são protegidas da ativação do complemento e hemólise pelas proteínas reguladoras do complemento ligadas a GPI, CD55 e CD59.
GPI: glicosilfosfatidilinositol
CAM: complexo de ataque à membrana
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Falência da medula óssea

Definida pelas citopenias periféricas associadas a hematopoiese deficiente
Presente, em algum grau, em todos os pacientes com HPN
Mecanismo desconhecido de associação entre HPN e anemia aplásica (AA):
- A anemia aplásica desenvolve-se em 10%–20% dos pacientes com HPN.
- Hemoglobinúria paroxística noturna desenvolve-se em 5% dos pacientes com AA.
A falência medular na HPN é altamente variável:
- Diminuição leve nas células-estaminais hematopoiéticas (extremidade leve do espetro)
- AA grave (extremidade grave do espetro)
Mecanismo de falência medular na HPN:
- O mecanismo proposto é a destruição mediada pelo complemento de células precursoras hematopoiéticas.
- Ainda mal compreendido.

Anemia

O mecanismo primário é a hemólise intravascular:
- Os eritrócitos circulantes não possuem o efeito protetor do CD59
- Os fatores do complemento montam/ativam o CAM na membrana dos GV e lisam a célula:
  - Hemoglobina libertada na circulação
  - Múltiplas manifestações patológicas a jusante
O mecanismo secundário é a hemólise extravascular:
- Os eritrócitos circulantes não possuem o efeito protetor do CD55.
- O complemento opsoniza ou acumula-se na membrana dos GV
- A opsonização marca os GV para eliminação fagocitária no baço.
Outros fatores que contribuem para a anemia:
- Perda de ferro por lise excessiva e crónica dos eritrócitos:
  - Algum ferro perdido para hemoglobinúria
  - Algum ferro perdido por deposição de tecido
- Falta de produção de eritrócitos:
  - Insuficiência medular subjacente
  - Falta de ferro

Hemólise intravascular de amostra de urina com hemoglobinúria — Amostra de urina de um paciente com HPN (esquerda) e de um controlo saudável (direita).
A urina do paciente está vermelha devido à hemólise intravascular com hemoglobinúria. A hemólise ocorre ao longo do dia, não apenas à noite.
Imagem : *“Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in systemic lupus erythematosus: a case report” por Nakamura, N., et al.*. Licença: CC BY 2.0

Envolvimento de neutrófilos

Os neutrófilos também apresentam deficiência de GPI-APs:

Aumento da sensibilidade à lise mediada pelo complemento
Uma vez lisado, pode libertar citocinas na circulação:
- Acelerar ainda mais a atividade do complemento
- Aumento do potencial trombogénico
A lise excessiva de neutrófilos pode levar ao aumento da suscetibilidade à infeção.

Envolvimento plaquetário

Os fatores mediados por plaquetas incluem:

A deficiência de óxido nítrico (ON) leva à ativação e agregação plaquetária.
As plaquetas deficientes em proteínas ligadas a GPI são ativadas pelo complemento.
A falta de CD59 nas membranas plaquetárias induz a agregação plaquetária em particular.

Trombofilia e trombose

A trombose em locais incomuns (veias hepáticas, mesentéricas, cerebrais, dérmicas) é típica da HPN.

Fatores mediados por ON:
- Na lise eritrocitária, a hemoglobina é libertada na circulação
- A hemoglobina liga-se à haptoglobina até que a haptoglobina esteja saturada.
- Após saturar a haptoglobina, a hemoglobina livre liga-se ao ON circulante, que:
  - Normalmente diminui a adesão endotelial
  - Normalmente previne a ativação e agregação plaquetária
  - Normalmente causa vasodilatação
- Mas se o ON estiver esgotado na circulação periférica:
  - ↓ ON aumenta a adesão endotelial.
  - ↓ ON aumenta a ativação e agregação plaquetária.
  - ↓ ON causa vasoconstrição → exposição do fator tecidual → desencadeia a cascata de coagulação extrínseca.
Fatores mediados por plaquetas:
- A deficiência de ON leva à ativação e agregação plaquetária.
- As plaquetas deficientes em proteínas ligadas a GPI são ativadas pelo complemento.
- A falta de CD59 nas membranas plaquetárias induz a agregação plaquetária.
Fatores vasculares:
- Ativação do complemento na superfície das células endoteliais
- A hemólise intravascular pode provocar friabilidade membranar onde a coagulação pode ser iniciada.
- Fluxo lento: a trombose HPN é muito mais comum no sistema venoso do que no arterial, principalmente em grandes veias ou onde o fluxo é mais lento.
  - Hepático
  - Portal
  - Esplénico
  - Mesentérico
  - Pulmonar
  - Cerebral
  - Dérmico
Outros fatores:
- Mecanismo desconhecido de aumento da atividade pró-coagulante e fibrinolítica
- A lise de leucócitos pode libertar moléculas vasoativas e/ou trombogénicas.

Envolvimento renal

A insuficiência renal é progressiva e multifatorial.

Efeitos da necrose tubular aguda do heme e do ferro (nefropatia pigmentar)
Obstrução tubular com cilindros pigmentares
Perfusão renal diminuída por trombose da veia renal
Perfusão renal diminuída por trombose arterial
Perfusão renal diminuída pela ↓ da vasoconstrição mediada por ON

Distonia do músculo liso

Após a lise dos eritrócitos, a hemoglobina é libertada na circulação
A hemoglobina é ligada à haptoglobina até que a haptoglobina esteja saturada.
Após saturar a haptoglobina, a hemoglobina livre se liga ao ON circulante, que:
- Normalmente relaxa o tónus do músculo liso
- Está esgotado na circulação periférica
A depleção de ON leva à contração do músculo liso.
As manifestações clínicas dependem do músculo liso afetado.

Paroxismos da hemólise

As exacerbações da hemólise podem ser devidas a:

Administração de ferro a um paciente com deficiência de ferro:
- Eritrócitos sem CD59/CD55 libertados na circulação
- Segue-se a hemólise intravascular/extravascular
Ativação exógena do sistema complemento:
- Infeção/sépsis
- Cirurgia/trauma
- Fármacos

Envolvimento de anticorpos

O teste de Coombs deteta a presença de anticorpos em anemias hemolíticas autoimunes.
A HPN não tratada é uma anemia hemolítica Coombs-negativa.
A positividade do Coombs geralmente ocorre em pacientes com HPN tratados com eculizumab:
- Eculizumab é um anticorpo monoclonal que bloqueia a formação de CAM mediada pelo complemento:
  - Não ocorre hemólise intravascular.
  - Este anticorpo é detetado pelo teste de Coombs.
- Os fatores do complemento não consumidos pela formação do CAM estão livres na circulação e revestem as superfícies dos eritrócitos sem proteção do CD55:
  - O GV agora é opsonizado por complemento.
  - Depois de opsonizadas sofrem hemólise extravascular.

Hpn eculizumabe — Hemoglobinúria paroxística noturna após eculizumab:
Quando C5 é bloqueado (inibido) pelo eculizumab, a C5 convertase não pode formar C5b a partir da clivagem de C5. O complexo de ataque à membrana (CAM) não é formado e não ocorre hemólise intravascular. No entanto, os fragmentos C3 que foram libertados no início do processo de ativação irão revestir as hemácias desprotegidas e causar hemólise extravascular pelo sistema reticuloendotelial (SRE) no fígado e no baço.
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0