Hemangioblastoma

Descrição Geral

Definição

Os hemangioblastomas são neoplasias do SNC raras, benignas, de crescimento lento, altamente vasculares, que têm alta associação com a doença de von Hippel-Lindau (VHL). A doença de VHL é uma condição autossómica dominante caracterizada por uma variedade de tumores benignos e malignos.

• Os tumores são encontrados com maior frequência no cerebelo.
• Os hemangioblastomas são encontrados frequentemente no parênquima, ligados ou junto à pia-mater, uma parte das meninges (composta por 3 camadas fibrosas) que encerram o SNC:
  • Dura-máter: camada externa, forma uma bainha de colagénio resistente
  • Aracnoide-máter: camada intermédia, composta por epitélio escamoso simples com uma rede laxa de colagénio e fibras elásticas
  • Pia-máter: camada interna fina em contacto com o cérebro e com a medula espinhal

Epidemiologia

• Esporádico: 75%
• Associado à VHL: 25%
• Incidência:
  • Extremamente raro
  • 2,5% de todas as neoplasias intracranianas
  • 5% dos tumores da medula espinhal
• Sexo: A incidência é maior em homens do que em mulheres (2:1).
• Idade:
  • As crianças raramente são afetadas.
  • A idade de pico de incidência é dos 20 aos 50 anos.

Etiologia

• A causa exata do hemangioblastoma não é conhecida.
• Considera-se que a origem etiológica seja uma mutação no gene VHL devido à elevada associação ao VHL.

Fisiopatologia

Localização do tumor

Os hemangioblastomas crescem ligados à pia-máter (camada meníngea mais interna)

• Parênquima do cerebelo
• Tronco cerebral
• Medula espinhal

Patogénese

Embora os hemangiomas esporádicos não tenham uma patogénese clara, acredita-se que os hemangiomas associados a VHL sejam causados por uma mutação no gene VHL. Até 50% dos hemangioblastomas esporádicos apresentam, também, mutações ou deleções no gene VHL.

• Gene VHL:
  • Gene supressor tumoral encontrado no cromossoma 3p
  • Responsável pela inibição do fator-2α induzido por hipóxia (HIF-2α, pela sigla em inglês), por degradação proteassómica mediada por ubiquitina
• HIF-2α:
  • Parte de um grande complexo proteico do fator de transcrição denominado HIF, que está envolvido na regulação da capacidade do corpo em se adaptar às mudanças nos níveis de oxigénio
  • O HIF pode induzir a expressão de mais de 70 genes-alvo, incluindo:
    • Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, pela sigla em inglês)
    • Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, pela sigla em inglês)
    • Eritropoietina
    • Fator de crescimento transformador α (TGF-α, pela sigla em inglês)
• Quando está disponível a concentração de oxigénio adequada, a proteína VHL ajuda a suprimir o HIF.
• Um gene VHL disfuncional (causado por mutação ou deleção) pode levar à acumulação de HIF-α devido à incapacidade de degradar o HIF-2α.
• A estabilização do HIF-2α permite que ele induza a expressão dos seus genes alvo → ↑ fatores angiogénicos → crescimento tumoral

Desenvolvimento de sintomas

O desenvolvimento de sintomas é causado por:

• Compressão direta do tumor nas estruturas neuronais
• Hemorragia peritumoral
• Complicações paraneoplásicas

Apresentação Clínica e Complicações

Apresentação clínica

Os sintomas dependem da localização e da progressão do tumor. Os sintomas mais frequentemente observados são:

• Dor de cabeça: mais comum
• Dor local (comum em lesões da medula espinhal)
• Ataxia cerebelar e descoordenação
• Aumento da pressão intracraniana (PIC) devido a hidrocefalia obstrutiva
• Disfunção do nervo oculomotor
• Fraqueza motora
• Défices sensitivos

Hemangioblastomas esporádicos versus associados a VHL

Complicações

As complicações geralmente ocorrem devido ao aumento do tamanho do tumor (> 1,5 cm), por causar compressão ou hemorragia espontânea:

• Sintomas de aumento da PIC/hidrocefalia obstrutiva rápida
• Alteração do estado de consciência
• Policitemia devido à produção ectópica de eritropoietina (síndrome paraneoplásica)
• Tetraplegia

Diagnóstico

Embora a principal ferramenta diagnóstica seja a imagem, o exame diagnóstico de eleição requer uma análise histopatológica de uma amostra obtida por biópsia.

Imagiologia

Todo o eixo neuronal deve ser visualizado para descartar múltiplas lesões, que são comuns em casos de VHL.

• RMN com contraste:
  • A RMN com gadolínio é o método de imagem mais sensível para diagnosticar o hemangioblastoma.
  • Características típicas:
    • Nódulo, com captação de contraste, associado a um quisto (60% dos tumores)
    • Tumor sólido com captação de contraste (40%)
  • T1 mostra um nódulo hipointenso a isointenso
  • T2 mostra um nódulo hiperintenso
  • Qualquer quisto presente tem a mesma densidade que o LCR.
• TC:
  • Não é o método de diagnóstico preferido, porque os tumores pequenos podem ser ofuscados por artefactos ósseos
  • A TC sem contraste mostra um nódulo isointenso.
  • Com contraste: realce homogéneo e intenso dos nódulos
  • A TC também é usada como adjuvante à angiografia quando o doente não pode ser submetido à RMN.
• Angiografia cerebral e medular:
  • Observa-se um tumor altamente vascular com artérias aumentadas e veias dilatadas.
  • Pode detetar suprimento sanguíneo para o tumor → auxilia o cirurgião na resseção adequada do tumor

Exame oftalmológico

• Os hemangioblastomas têm uma alta associação com VHL, que está associada aos hemangioblastomas da retina.
• A angiografia retiniana pode ser realizada para descartar a presença de um hemangioblastoma retiniano.

Histopatologia

• Exame de eleição para diagnóstico
• Exame macroscópico: nódulos vermelhos bem circunscritos e altamente vasculares
• Exame microscópico:
  • Extensas redes vasculares com capilares estruturalmente normais
  • Células estromais neoplásicas:
    • Núcleos hipercromáticos e pleomórficos
    • Baixa taxa mitótica
    • Sem atipias
    • Fibras de Rosenthal
• Podem surgir 2 componentes celulares distintos no mesmo tumor:
  • Tipo 1: pequenas células endoteliais perivasculares com núcleos hipercromáticos e citoplasma esparso
  • Tipo 2: citoplasma vacuolado e rico em lípidos

Tratamento e Prognóstico

A resseção cirúrgica é a principal abordagem no tratamento de hemangioblastomas. Terapias adjuvantes são frequentemente necessárias nos hemangioblastomas associados a VHL, e as opções incluem radioterapia, embolização endovascular e terapia antiangiogénica.

Tratamento cirúrgico

A cirurgia é a principal abordagem definitiva para tratar os hemangioblastomas, pois são tumores benignos e não invasivos.

• Os tumores geralmente são bem demarcados das estruturas circundantes, mas são altamente vasculares e localizados em áreas neurologicamente sensíveis.
• A angiografia pré-operatória é útil para identificar as artérias de alimentação.
• Necessidade de terapia adjuvante:
  • Geralmente não é necessária em tumores únicos esporádicos
  • Normalmente necessária em tumores associados a VHL e/ou múltiplos

Outras modalidades terapêuticas

• Radioterapia:
  • A radioterapia pós-operatória reduz a recorrência de hemangioblastomas.
  • Indicações:
    • Lesões inacessíveis cirurgicamente
    • Lesões múltiplas
• Embolização endovascular:
  • Objetivo: diminuir a vascularização do tumor e reduzir as complicações intraoperatórias da hemorragia
  • Tumores grandes podem ser consideravelmente reduzidos para facilitar a resseção.
• Inibidores angiogénicos: bevacizumab
  • Mecanismo de ação: um anticorpo monoclonal liga-se e inibe os efeitos do VEGF → ↓ angiogénese
  • Usos: doentes com tumores VHL, que não respondem ou não são recetivos à cirurgia ou radiação
• Inibidor HIF-2ɑ (belzutifan):
  • Para indivíduos com doença de VHL
  • Usado para atrasar a cirurgia naqueles cujos tumores apresentam um crescimento rápido
  • Também benéfico em indivíduos com tumores refratários ou recorrentes

Prognóstico

O prognóstico é bom, na maioria dos hemangioblastomas tratados:

• A resseção cirúrgica limpa (com margens cirúrgicas negativas), principalmente em tumores solitários esporádicos, garante um bom prognóstico.
• A deteção e intervenção precoces são favoráveis.
• Hemangioblastomas associados à VHL:
  • Maior probabilidade de recorrência do que tumores esporádicos
  • Pior prognóstico
  • Maior associação com défices neurológicos

Diagnóstico Diferencial

• Meningioma: tumores que surgem das meninges do cérebro e da medula espinhal. Os meningiomas são frequentemente assintomáticos, mas podem apresentar-se com cefaleia, convulsões e distúrbios visuais. O diagnóstico é realizado por RMN e biópsia. Os casos assintomáticos são normalmente mantidos em observação, enquanto que os doentes sintomáticos são tratados cirurgicamente ou com radiação. Ao contrário dos hemangioblastomas, os meningiomas estão sempre próximos às meninges e geralmente apresentam achados na imagem de fixação dural (e.g., sinal da cauda dural).
• Glioblastoma multiforme: astrocitoma de grau IV segundo a classificação da OMS, rapidamente progressivo que surge de astrócitos (células gliais no cérebro) e apresenta-se clinicamente como dor de cabeça, náuseas, sonolência, visão turva, alterações de personalidade e convulsões. A imagem, a apresentação clínica e a biópsia são os pilares diagnósticos. O tratamento inclui radioterapia, quimioterapia e excisão cirúrgica. O prognóstico é mau, mesmo com o tratamento. Ao contrário do hemangioblastoma, o glioblastoma multiforme não está associado à VHL.
• Oligodendroglioma: tumor do SNC que se origina a partir de oligodendrócitos. O oligodendroglioma pode apresentar-se com défices neurológicos focais, convulsões e alterações de personalidade, dependendo da localização exata. O diagnóstico é realizado por RMN e biópsia. Os oligodendrogliomas desenvolvem-se frequentemente nos hemisférios cerebrais, normalmente no lobo frontal, e raramente são encontrados na região infratentorial ou na medula espinhal. O tratamento envolve resseção cirúrgica, possivelmente acompanhada de radioterapia e/ou quimioterapia.
• Aneurisma cerebral: fraqueza na parede de um vaso sanguíneo que abastece o cérebro, que dilata e corre o risco de romper. Um aneurisma não roto geralmente é assintomático e a sua rutura causa cefaleia súbita e intensa. Os aneurismas cerebrais são diagnosticados com TC, angiografia ou ultrassonografia. O tratamento depende da localização e é tipicamente tratado com endoprótese endovascular.