Gluconeogénese

Reações da Gluconeogénese

Os precursores da gluconeogénese incluem o lactato, o glicerol, a alanina e a glutamina. Este processo ocorre em vários locais, começando nas mitocôndrias, mas que terminam com o transporte da glucose no citoplasma através de transportadores de glucose.

A gluconeogénese é o oposto de glicólise. Existem 11 enzimas, ou etapas, necessárias para todo o processo de gluconeogénese.

Há 4 passos irreversíveis que precisam de acontecer na gluconeogénese. Estes passos são catalisados pelas:

• Piruvato carboxilase
• Glucose-6-fosfatase
• Frutose-1,6-bisfosfatase
• Fosfoenolpiruvato carboxicinase

11 passos:

• Passos 1 e 2: piruvato a fosfoenolpiruvato
  • O piruvato é carboxilado a oxaloacetato pela piruvato carboxilase; esta etapa deve ocorrer na mitocôndria.
  • O 1.º passo requer 1 molécula de ATP.
  • A piruvato carboxilase é estimulada por altas quantidades de acetil-CoA e inibida por ADP e glucose.
  • O oxaloacetato é descarboxilado e fosforilado a fosfoenolpiruvato pela fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK).
  • A PEPCK requer 1 molécula de guanosina trifosfato (GTP).
• Passos 3–8: fosfenoenolpiruvato a frutose-1,6-bisfosfato
  • Estas etapas são semelhantes, embora ao contrário, às reações que ocorrem na glicólise.
• Passo 9: desfosforização da frutose-1,6-bifosfato para frutose-6-fosfato
  • A enzima frutose-1,6-bisfosftase para formar frutose-6-fosfato
  • Consome 1 molécula de água
  • Fructose-1,6-bisfosfatase é o passo limitante da gluconeogénese.
• Passo 10: frutose-6-fosfato a glucose-6-fosfato via fosfoglucoisomerase
• Passo 11: Glucose-6-fosfato a glucose
  • Consome 1 molécula de água
  • Glucose-6-fosfatase é a enzima que realiza esta reação.
  • Liberta 1 fosfato inorgânico
  • Este passo ocorre no lúmen do retículo endoplasmático.

Localização da Gluconeogénese

A gluconeogénese ocorre em órgãos que têm elevadas necessidades energéticas.

• A gluconeogénese acontece nos seguintes tecidos:
  • Fígado
  • Rins
  • Músculo
  • Mucosa intestinal
• Na célula, a mitocôndria converte o piruvato em oxaloacetato.
• O oxaloacetato pode converter-se em fosfenoenolpiruvato nas mitocôndrias ou no citoplasma.
  • Se a conversão ocorrer nas mitocôndrias, as proteínas de transporte levam o fosfoenolpiruvato para o citoplasma.
  • Se a conversão ocorrer no citoplasma, o oxaloacetato deve primeiro ser convertido em malato para circular para o citoplasma.
• As enzimas que convertem o fosfenolpiruvato em glucose-6-fosfato estão no citosol.

Estimulação e Inibição

Há vários pontos de regulação para a gluconeogénese.

• 4 enzimas são os pontos regulatórios fundamentais:
  • Glucose-6-fosfatase
  • Frutose-1,6-bisfosfatase
  • PEPCK
  • Piruvato carboxilase
• Substratos ativadores:
  • Acetil-CoA
  • ATP
  • Citrato
  • Glucagon: promove a fosforilação das enzimas através da proteína cinase A (PKA)
• Inibição:
  • Insulina
  • Metformina
• A fosfofrutocinase 2 sintetiza frutose-2,6-bifosfato, que inibe a gluconeogénese e promove a glicólise. Baixos níveis de cAMP promovem a atividade da fosfofrutocinase 2.
• Em geral, os ativadores e inibidores da gluconeogénese têm o papel oposto na regulação da glicólise.

Relevância Clínica

• Galactosemia: metabolismo defeituoso do açúcar galactose. As manifestações clínicas começam quando a alimentação de leite é iniciada. Os bebés desenvolvem letargia, icterícia, disfunção hepática progressiva, doença renal, cataratas, perda de peso e suscetibilidade a infeções bacterianas (especialmente E coli). Podem desenvolver incapacidade intelectual se a doença não for tratada. A base do tratamento é a exclusão da galactose da alimentação.
• Intolerância hereditária à frutose: deficiência de frutose-1-fosfato aldolase. Os sintomas começam após a ingestão de frutose (açúcar da fruta) ou de sacarose, por isso apresenta-se mais tarde na vida. Apresenta-se com dificuldade em ganhar peso, vómitos, hipoglicemia, disfunção hepática e defeitos renais. As crianças com a doença não apresentam problemas se evitarem a frutose e a sacarose alimentar.
• Deficiência de frutose 1,6-difosfatase: associada a uma gluconeogénese deficiente. Os sintomas incluem hipoglicemia, intolerância ao jejum e hepatomegalia. O tratamento emergente de episódios hipoglicémicos com fluidos ricos em glucose por IV e a prevenção do jejum são os pilares da terapia. Casos graves podem necessitar de suplementação com glucose para evitar a hipoglicemia.
• Doenças de armazenamento de glicogénio: deficiência de enzimas responsáveis pela degradação do glicogénio. Dependendo da enzima afetada, estas doenças podem afetar o fígado, os músculos ou ambos. Existem várias doenças clinicamente significativas do armazenamento de glicogénio com diferentes apresentações.
• Deficiência de glucose 6-fosfato desidrogenase (G6PD): perturbação genética que ocorre quase exclusivamente no sexo masculino e afeta principalmente os glóbulos vermelhos, causando hemólise e anemia hemolítica. Os sintomas incluem dispneia, fadiga, taquicardia, urina escura, palor e icterícia. A anemia hemolítica pode ser desencadeada por infeções, certos fármacos (antibióticos, antimaláricos) e após a ingestão de favas.