Glucocorticóides

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

• Os glicocorticóides são análogos sintéticos do cortisol e da cortisona.
• Podem ser:
  • Fluorados (dexametasona, betametasona)
  • Metilados (metilprednisolona)

Fisiologia

• Os glicocorticóides endógenos são:
  • Derivados do colesterol (que é sintetizado a partir do acetil-CoA)
  • Secretados pela zona fasciculada.

• Efeitos: responder a desencadeantes imediatos
  • ↑ Energia imediatamente disponível através:
    • Catabolismo de gorduras e proteínas → ↑ níveis de aminoácidos e lípidos no sangue
    • Gliconeogénese
    • Estimulação do apetite
  • Eritrocitose
  • ↑ Cálcio sérico proveniente da reabsorção óssea (leva a ↓ da densidade mineral óssea ao longo do tempo)
  • Efeitos anti-inflamatórios:
    • ↓ Inflamação
    • ↓ Permeabilidade dos vasos sanguíneos
    • A exposição a longo prazo suprime o sistema imunológico
• Regulados pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA)

Mecanismo de ação

• Os glicocorticóides entram na célula → ligam-se aos recetores de glicocorticóides
• Translocação para o núcleo → liga-se a sequências específicas de DNA (elementos de resposta aos glicocorticóides) → resulta em:
  • Ativação da transcrição
  • Inibição da transcrição
• Resulta em efeitos metabólicos (semelhantes à fisiologia normal)
• Os efeitos específicos do sistema imune genómico incluem:
  • Bloqueio de regiões promotoras de genes pró-inflamatórios
  • Transcrição de produtos de genes anti-inflamatórios
  • Diminuição da síntese de citocinas inflamatórias
• Efeitos adicionais:
  • ↓ Secreção de citocinas inflamatórias
  • ↑ Síntese de ECA → degradação de bradicinina
    • ↓ Permeabilidade capilar
    • ↓ Vasodilatação
  • ↓ Síntese de fosfolipase A2 e COX-2 → ↓ síntese de prostaglandinas e leucotrienos
  • ↓ Migração de PMNs
  • ↓ Libertação de histamina

Classificação

Por via de administração

• Sistémica (descrita abaixo)
• Tópica:
  • Betametasona
  • Clobetasol
  • Fluocinomida
  • Fluticasona
  • Hidrocortisona
  • Mometasona
  • Triancinolona
• Inalada:
  • Beclometasona
  • Budesonida
  • Fluticasona
  • Mometasona

Por duração de ação

Os glicocorticóides sistémicos podem ser divididos em:

• Curta duração:
  • Cortisona
  • Hidrocortisona
• Duração intermédia:
  • Metilprednisolona
  • Prednisolona
  • Prednisona
  • Triancinolona
• Longa duração:
  • Betametasona
  • Dexametasona

Por potência

Os corticosteróides tópicos são classificados em classes I-VII com base na sua potência.

• Classe I: mais potente; inclui:
  • Propionato de clobetasol
  • Dipropionato de betametasona
  • Diacetato de diflorasona
  • Fluocinonida
• Classe VII: menos potente; inclui hidrocortisona

Farmacocinética

Resumo da farmacocinética dos glicocorticóides sistémicos:

Absorção

• A absorção oral é:
  • Rápida
  • Completa
• Formulações/vias de administração:
  • Oral
  • IV
  • IM
  • Intra-articular

Distribuição

• Ligação proteica:
  • Os glicocorticóides naturais estão ligados às proteínas:
    • Globulina de ligação a corticosteróides (CBG)
    • Albumina
  • Os esteróides sintéticos estão habitualmente menos ligados às proteínas.
• Atravessam a barreira hematoencefálica

Metabolismo e excreção

• Metabolismo:
  • Hepático
  • Alguns por CYP3A4
• Excreção: principalmente na urina

Indicações

Administração sistémica

Os glicocorticóides sistémicos estão frequentemente indicados no tratamento de curto e/ou longo prazo de uma variedade de condições, das quais:

• Reposição fisiológica de glicocorticóides
• Doenças inflamatórias
• Condições alérgicas
• Doenças autoimunes

Administração tópica

Os glicocorticóides tópicos podem ser utilizados em várias condições dermatológicas, incluindo (a lista não é exaustiva):

• Psoríase
• Dermatite atópica
• Dermatite aguda por radiação
• Líquen plano
• Lúpus eritematoso discóide
• Vitiligo

Administração por inalação

• Asma persistente (previne exacerbações)
• Doença pulmonar obstrutiva crónica estável (previne exacerbações)
• Esofagite eosinofílica (corticoterapia não inalada, mas ingerida)

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

• Manifestações endócrinas:
  • Características cushingoides
  • Síndrome de Cushing
  • Hiperglicemia e diabetes mellitus
  • Supressão do crescimento em crianças e adolescentes
  • Aumento de peso
• Manifestações imunológicas/infeciosas:
  • Candidíase
  • Imunossupressão → infeções oportunistas
• Manifestações hematológicas: neutrofilia por desmarginação
• Manifestações gastrointestinais:
  • Úlceras
  • Gastrite
• Manifestações neurológicas:
  • Psicose
  • Insónias
  • Irritabilidade
  • Ansiedade
  • Labilidade do humor
  • ↑ Apetite
• Manifestações oftalmológicas:
  • Glaucoma
  • Cataratas
• Manifestações músculo-esqueléticas:
  • Miopatia:
    • Fraqueza muscular proximal
    • Mialgias
  • Osteoporose
  • Osteonecrose
• Manifestações dermatológicas:
  • Atrofia da pele
  • Estrias
  • Púrpura
  • Atraso na cicatrização de feridas
  • Hipertricose
• Abstinência:
  • A terapêutica a longo prazo resulta na supressão do eixo HPA
  • A interrupção abrupta pode causar insuficiência adrenal

Contra-indicações e precauções

• Contraindicações:
  • Administração recente de vacinas vivas ou atenuadas
  • Infeções fúngicas sistémicas
  • Outras infeções ativas não controladas
• Utilizar com precaução se:
  • Psicose
  • Hiperglicemia não controlada
  • Osteoporose
  • Diverticulite ou anastomoses intestinais recentes → risco de perfuração
  • Insuficiência hepática ou renal grave
  • EAM recente → risco de rutura da parede miocárdica

Interações farmacológicas

• ↑ Risco de úlceras e sangramento GI: AINEs
• ↓ Absorção de glicocorticóides:
  • Inibidores da bomba de protões
  • Antiácidos
  • Sequestradores de ácidos biliares
• ↑ Metabolismo de glicocorticóides devido à indução do CYP3A4:
  • Fenobarbitol
  • Fenitoína
  • Rifampicina
• ↓ Metabolismo dos glicocorticóides devido à inibição do CYP3A4:
  • Ritonavir
  • Claritromicina
  • Voriconazol
• Pode ser necessário o ajuste da dose se terapêutica com antidiabéticos orais concomitante.