Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva

Descrição Geral

Definição

Glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) é uma síndrome glomerular grave com perda progressiva da função renal dentro de semanas a meses.

• Associada a síndrome nefrítica
• É uma manifestação de várias doenças, não uma etiologia
• Caracterizada histologicamente pela presença de crescentes:
  • Células proliferativas (predominantemente epiteliais), com infiltração de monócitos e macrófagos no espaço de Bowman
  • Também chamada de glomerulonefrite crescêntica
• Geralmente, biópsias com < 10% de crescentes não são incluídas nesta categoria.

Classificação

A maioria dos casos ocorrem por lesão imunológica dos glomérulos. Os mecanismos de doença e os achados são classificados como:

• Doença de anticorpos anti-membrana basal glomerular (anti-MBG, pela sigla em inglês):
  • Doença rara caracterizada por vasculite dos pequenos vasos
  • Pode afetar capilares glomerulares e pulmonares
• Lesão mediada por imunocomplexos: deposição de imunocomplexos nos glomérulos
• Glomerulonefrite necrotisante pauci-imune e crescêntica:
  • Glomerulonefrite com anticorpos mínimos ou indetetáveis (anti-MBG, pela sigla em inglês) ou depósitos de imunocomplexos na imunofluorescência ou microscopia eletrónica
  • A maioria dos casos é ANCA-positivo.
• Doença com duplo anticorpo positivo (muito rara): características tanto de GNRP positiva para ANCA quanto de doença de anticorpos anti-MBG
• Idiopática, incluindo:
  • Doença de complexos imunes que não pertence às categorias identificadas
  • Doença pauci-imune ANCA-negativa

Epidemiologia

• Incidência anual: 7 casos por 1 milhão de indivíduos
• Indivíduos leucodérmicos afetados > Indivíduos melanodérmicos
• Raro na população pediátrica
• Pico de incidência: meados da 6ª década

Etiologia

• Doença mediada por anticorpos anti-MBG (≤ 10% dos casos):
  • Glomerulonefrite anti-MBG (sem hemorragia pulmonar)
  • Síndrome de Goodpasture com hemorragia pulmonar
• Lesão mediada por imunocomplexos (≤ 40% dos casos):
  • Causas pós-infeciosas:
    • Glomerulonefrite pós-estreptocócica
    • Endocardite infeciosa
    • Nefrite vascular prostética
    • Hepatite B
  • Outros:
    • Nefrite lúpica
    • Vasculite associada a glomerulonefrite por IgA
    • Glomerulonefrite crioglobulinémica
    • Nefropatia por IgA
    • Glomerulonefrite membranoproliferativa
    • Glomerulonefrite crescêntica idiopática (rara)
• Doença pauci-imune (até 50% dos casos):
  • Granulomatose com poliangeíte (GPA, pela sigla em inglês)
  • Poliangeíte microscópica

Fisiopatologia

• Os crescentes formam-se em resposta à lesão da parede capilar glomerular, que pode ser danificada por:
  • Complexos imunológicos
  • Anticorpos anti-MBG (reagem de forma cruzada com a membrana basal dos alvéolos pulmonares e levam a hemorragia pulmonar)
• Seguido por uma resposta inflamatória nefritogénica mediada por Th1
• Formam-se lacunas focais (também conhecidas como fendas) na parede capilar glomerular, levando à entrada dos seguintes no espaço de Bowman:
  • Fatores de coagulação (e.g., fibrinogénio) → formação de fibrina
  • Fatores antifibrinolíticos
  • Elementos celulares (e.g., macrófagos, células T)
  • Citocinas pró-inflamatórias
• Os crescentes podem causar obliteração do espaço urinário.

Apresentação Clínica

• Manifestações da GNRP:
  • Hematúria com cilindros hemáticos na urina
  • Proteinúria (em até 30% atingindo a faixa nefrótica)
  • Edema variável
  • A hipertensão pode ou não estar presente.
• Início insidioso
• Os sintomas incluem:
  • Oligúria
  • Artralgia
  • Fadiga
  • Febre
  • Dor abdominal, náuseas e vómitos
  • Anorexia
• Indivíduos com doença anti-MBG, granulomatose com poliangeíte (GPA) e poliangeíte microscópica (MPA, pela sigla em inglês) podem ter hemoptises por envolvimento pulmonar.

Diagnóstico

Avaliação laboratorial

• Creatinina sérica: quase sempre elevada
• Análise de urina:
  • Hematúria
  • Eritrócitos dismórficos
  • Sedimento com vários elementos (e.g., leucócitos, eritrócitos e outros elementos)
• O hemograma e leucograma podem mostrar:
  • Anemia
  • Leucocitose
• Velocidade de hemossedimentação (VS): geralmente elevada
• Os testes serológicos (conforme indicado pela apresentação clínica) podem incluir:
  • Anticorpos anti-MBG para a doença de anticorpos anti-MBG
  • Anticorpos antiestreptolisina O para a GNRP pós-infeciosa
  • Anticorpos anti-dsDNA para GNRP relacionada com o lúpus
  • Crioglobulinas paraa crioglobulinemia
  • Títulos ANCA para a GNRP pauci-imune
• Níveis séricos de complemento para a hipocomplementemia na GNRP por imunocomplexos
• Outros testes:
  • Hepatite B (associada à poliarterite nodosa)
  • Hepatite C (associada à crioglobulinemia)
  • Eletroforese de urina e soro na suspeita de mieloma múltiplo
• Imagiologia:
  • Ultrassonografia renal:
    • Para excluir etiologia obstrutiva
    • Para determinar a presença de 2 rins funcionais (necessário para biópsia).
  • Radiografia ou TAC de tórax: a apresentação inclui hemoptises ou sintomas pulmonares

Biópsia renal

• Achados patológicos:
  • Proliferação de células epiteliais glomerulares
  • Massa celular crescente que preenche o espaço de Bowman (pode ser definida como 50% dos glomérulos ou > 10%).
  • Necrose do tufo glomerular
• Microscopia de imunofluorescência:
  • Doença de anticorpos anti-MBG: deposição linear ou em banda de IgG ao longo da MBG
  • GNRP por imunocomplexos: depósitos mesangiais de IgG e C3 granulares ou irregulares
  • GNRP pauci-imune: coloração imunológica negativa, sem depósitos
  • GNRP por anticorpo duplo: coloração linear da MBG
  • GNRP idiopática: varia (com ou sem complexos imunes)

Tratamento

Abordagem terapêutica

• Como a GNRP progride rapidamente, o tratamento deve ser iniciado mesmo enquanto se aguarda a interpretação da biópsia (especialmente na doença grave).
• Um atraso no tratamento pode causar danos renais irreversíveis.
• Objetivos iniciais:
  • Remover os anticorpos circulantes.
  • Diminuir a inflamação.
• Modalidades de tratamento:
  • Corticosteroides: pulsos de metilprednisolona seguidos de prednisona
  • Ciclofosfamida
  • Alternativas à ciclofosfamida:
    • Rituximab
    • Micofenolato
  • Plasmaférese:
    • Recomendado na doença de anticorpo anti-MBG
    • Permite a remoção de anticorpos livres, complexos imunes e mediadores inflamatórios
• Terapêutica de substituição renal (diálise ou transplante renal)

Tratamentos específicos

• Doença anti-MBG:
  • Plasmaférese com terapêutica imunossupressora
  • Pode necessitar de suporte respiratório dependendo da gravidade das hemoptises (intubação e ventilação mecânica)
• Doença pauci-imune crescêntica ANCA-positiva:
  • Indução com corticosteroides combinados com rituximab ou ciclofosfamida
  • Usar plasmaférese em indivíduos com doença anti-MBG concomitante.
  • A plasmaférese é controversa noutros casos.
• Doença crescêntica mediada por imunocomplexos:
  • Glomerulonefrite pós-estreptocócica: A recuperação é o mais comum (em adultos a recuperação pode ser apenas parcial).
  • Nefropatia de IgA:
    • Iniciar corticosteroides em indivíduos com alto risco de progressão.
    • Em indivíduos intolerantes aos corticosteroides, o micofenolato é uma opção.
  • Nefrite lúpica: corticosteroides com ciclofosfamida ou micofenolato
  • Crioglobulinemia:
    • Tratar a doença subjacente (terapêutica antiviral para hepatite C).
    • Tratar a GNRP com corticosteroides e rituximab.

Prognóstico

• A probabilidade de casos não tratados progredirem para doença renal terminal dentro de 6 meses é alta.
• Características de prognóstico favorável:
  • Doença anti-MBG (se tratada precocemente)
  • Glomerulonefrite pós-infeciosa
  • Lúpus eritematoso sistémico
  • GPA
  • Poliangeíte microscópica
• Características de prognóstico desfavoráveis:
  • > 60 anos
  • Altos níveis de creatinina sérica
  • Crescentes circunferenciais em > 75% dos glomérulos
  • Insuficiência renal oligúrica
  • Ausência de resposta ao tratamento na GNRP pauci-imune (observado em aproximadamente 30% dos indivíduos)
• Indivíduos com doença de anticorpos duplos têm um prognóstico renal melhor do que indivíduos com doença de anticorpos anti-MBG apenas.

Diagnóstico Diferencial

• Glomerulonefrite proliferativa difusa (GNPD): classificação histopatológica da glomerulonefrite com aumento da proliferação celular (células mesangiais, endoteliais e epiteliais) afetando > 50% dos glomérulos. As causas mais comuns são a nefrite lúpica e a nefropatia por IgA. Os sintomas incluem fadiga, vómitos, hematúria, proteinúria, hipertensão e edema. Os achados microscópicos mostram hipercelularidade das células supracitadas com espessamento da ansa capilar. A terapêutica precoce e agressiva é baseada na etiologia específica.
• Glomerulonefrite pós- estreptocócica (GNPS): ocorre após infeção por um streptococos beta-hemolítico do grupo A. O diagnóstico é baseado na história clínica, em exames laboratoriais, na análise urinária e na serologia. O tratamento é de suporte e o prognóstico é excelente. A maioria dos indivíduos recupera sem complicações a longo prazo.
• Glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP): lesões renais histológicas caracterizadas por lesão glomerular com espessamento da MBG e proliferação mesangial. O processo patogénico pode ser mediado por imunocomplexos ou por complemento. Os indivíduos podem apresentar síndrome nefrítica, proteinúria variável e diminuição da função renal. A biópsia renal mostra lesão renal patológica. Investigações adicionais (ou seja, exames laboratoriais) apontarão para a causa subjacente (e.g., infeção, doença autoimune). O tratamento é baseado na doença etiológica.
• Nefrite lúpica: glomerulonefrite causada por lúpus eritematoso sistémico. A apresentação clínica pode incluir hematúria, síndrome nefrótica e GNRP. O diagnóstico é baseado na biópsia renal, que ajudará a classificar a doença, orientar o tratamento e a fornecer uma indicação de prognóstico. O tratamento inclui inibidores da ECA e fármacos imunossupressores.