Glomerulonefrite Proliferativa Difusa

Descrição Geral

Definição

A glomerulonefrite proliferativa difusa (GNPD), uma classificação histopatológica da glomerulonefrite (GN) frequentemente associada a doenças autoimunes, é caracterizada por um aumento da proliferação celular afetando > 50% dos glomérulos.

• As células mesangiais, epiteliais, endoteliais e inflamatórias estão aumentadas nos glomérulos.
• Pode progredir para GN rapidamente progressiva

Etiologia

• A nefrite lúpica classe IV é a causa mais comum de GNPD.
• Nefropatia de IgA
• Doença antimembrana basal glomerular (MBG)
• Granulomatose com poliangeíte
• Poliangeíte microscópica
• Púrpura de Henoch-Schönlein
• Crioglobulinemia
• Vasculite
• Causas infeciosas:
  • Endocardite infeciosa
  • Hepatite C
  • Hepatite B

Epidemiologia

• Prevalência da nefrite lúpica: cerca de 40% dos indivíduos com lúpus nos Estados Unidos
• Incidência de doença renal terminal (DRT) atribuída à nefrite lúpica: 4,5 casos por 1 milhão de casos na população geral
• As mulheres são mais propensas a desenvolver GNPD.
• Os homens são mais propensos a desenvolver casos agressivos de GNPD.

Fisiopatologia

Mecanismo de lesão

• Depende da causa subjacente da GNPD
• Normalmente envolve a deposição de complexos imunes, que por sua vez ativam a via do complemento:
  • Os complexos imunes são agregados de antigénios e anticorpos.
  • A deposição ocorre no mesângio, MBG, locais subendoteliais ou subepiteliais.
  • Resulta no recrutamento de infiltrados celulares inflamatórios, proliferação de células mesangiais e endoteliais e necrose
  • Casos graves podem apresentar crescentes celulares (células epiteliais, macrófagos ativados e fibrina) e trombos de fibrina.
• A libertação de citocinas leva à lesão celular.

Efeitos

• Ataque imunológico ao glomérulo → ↑ Permeabilidade da MBG a proteínas, eritrócitos e leucócitos
• As ansas capilares são obliteradas e desenvolve-se esclerose → hipertensão e insuficiência renal
• Necrose fibrinóide da vasculatura glomerular → vasculite → ↓ filtração e função renal

Apresentação Clínica

Manifestações gerais

A apresentação varia consideravelmente, sendo que a maioria dos sintomas ocorrem devido à diminuição da TFG causada pela GNPD.

• Sintomas inespecíficos:
  • Náuseas
  • Fadiga
  • Vómitos
  • Oligúria
• Sintomas nefríticos:
  • Proteinúria
  • Hipertensão arterial
  • Edema
  • Hematúria

Apresentação em relação à doença subjacente

Como a GNDP é causada por outra condição, os sintomas da causa subjacente geralmente estão presentes, como em:

• Lúpus eritematoso sistémico (LES):
  • Rash
  • Dores nas articulações
  • Fotossensibilidade
  • Serosite
  • Úlceras orais
• Nefropatia de IgA:
  • Após infeção do trato respiratório superior ou GI
  • Dor no flanco
  • Hematúria macroscópica
• Doença anti-MBG:
  • Maioria com doença renal
  • Cerca de 25%–60% com manifestações pulmonares:
    • Hemoptises
    • Tosse
    • Dispneia
• Granulomatose com poliangeíte:
  • Pulmonar (hemoptises, tosse)
  • Cabeça e pescoço (sangramento nasal, perda auditiva, deformidades da cartilagem nasal)

Diagnóstico

Biópsia renal

• Exame de eleição para diagnóstico
• Microscopia ótica:
  • Hipercelularidade marcada de células endoteliais e mesangiais
  • Espessamento de ansas capilares (wire loops)
  • Infiltração de células inflamatórias
  • Formas graves: crescentes celulares e necrose
• Microscopia de imunofluorescência:
  • Coloração glomerular ausente (ou leve) para Ig e/ou complemento na GN associada a ANCA (doença pauci-imune)
  • Deposição granular de Ig, complemento e fibrina ao longo da MBG na maioria, exceto na doença anti-MBG
  • Deposição linear na doença anti-MBG
• Microscopia eletrónica:
  • Depósitos eletrodensos observados nas áreas mesangial, subendotelial intramembranosa e subepitelial
  • No LES: lesões em wire loop nas áreas mesangial e subendotelial
  • Na doença anti-MBG: depósitos lineares e intramembranosos
  • Na GN pós-estreptocócica: depósitos subepiteliais (bossas)
  • No GN associada aos ANCA: poucos ou sem nenhum depósito

Outros exames de diagnóstico

• Os achados do hemograma completo (dependendo da doença subjacente) podem incluir:
  • Anemia
  • Leucopenia
  • Linfopenia
  • Trombocitopenia
• Testes de função renal:
  • ↑ Creatinina sérica devido a dano renal
  • ↑ BUN devido a dano renal
• A análise de urina pode mostrar qualquer um dos seguintes:
  • Hemácias e cilindros hemáticos
  • Leucócitos
  • Cilindros granulares
  • Proteinúria
• Testes serológicos para avaliar a etiologia primária da GNPD:
  • ANAs positivos: inespecíficos, mas positivos na maioria dos casos de LES
  • Anticorpos anti-ADN de cadeia dupla (anti-dsDNA, pela sigla em inglês) e anti-Smith (anti-Sm, pela sigla em inglês) positivos: LES
  • C3, C4 e CH50 baixos: LES, GN pós-infeciosa, GN pós-estreptocócica, crioglobulinemia
  • ANCA positivo: granulomatose com poliangeíte
  • Anticorpos anti-MBG positivos: doença anti-MBG
  • Títulos elevados de antiestreptolisina O: GN pós-estreptocócica
  • Níveis séricos elevados de IgA: nefropatia por IgA
• Ultrassonografia renal:
  • Confirmar a presença de 2 rins e obter o tamanho renal.
  • Avaliar se há obstrução ou lesões estruturais que possam causar azotemia.

Tratamento

Abordagem terapêutica

• Depende da gravidade da doença
• Geralmente, deve ser tratada agressivamente em tempo útil para minimizar o risco de DRT
• Doença leve:
  • Características:
    • Níveis normais de creatinina sérica
    • Proteinúria não nefrótica
    • TFG estimada normal (eGFR, pela sigla em inglês)
  • Pode ser tratada com IECA, estatina (↓ aterosclerose) e seguimento regular
• Indivíduos com doença significativa (e.g., hipertensão, ↓ TFG, ↑ creatinina): curso de esteroides por até 6 meses
• A terapêutica adicional (incluindo imunossupressores) é usada dependendo da resposta e etiologia da GNPD.
• Na DRT → terapêutica de substituição renal:
  • Diálise
  • Transplante renal

Doença subjacente

Para reduzir a progressão da doença renal, o tratamento varia dependendo da condição subjacente. As opções são as seguintes:

• Nefrite Lúpica:
  • Pulsos metilprednisolona + micofenolato mofetil (MMF, pela sigla em inglês) ou ciclofosfamida
  • Outros tratamentos:
    • Terapiêuticas biológicas (e.g., belimumab)
    • Inibidores da calcineurina (e.g., tacrolimus)
• Nefropatia de IgA:
  • Glucocorticoides
  • Na doença rapidamente progressiva: considerar glicocorticoides + ciclofosfamida e depois azatioprina
• Doença anti-MBG:
  • Tratamento inicial com corticosteroides em alta dose
  • Ciclofosfamida
  • Plasmaférese (remoção de anticorpos)
• Granulomatose com poliangeíte:
  • Corticosteroides
  • Adicionar outros imunossupressores (e.g., ciclofosfamida, rituximab, azatioprina)

Diagnóstico Diferencial

• Glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP): síndrome nefrítica acompanhada por características da doença glomerular, formação microscópica de crescentes glomerulares e progressão para insuficiência renal em semanas a meses. A lesão glomerular na RPGN pode ser decorrente de doença anti-MBG, de lesão mediada por imunocomplexos, de GN necrotisante pauci-imune e crescêntica, ou de causas idiopáticas. O diagnóstico é baseado na história clínica, análise de urina, serologia e biópsia renal. O tratamento é realizado com imunossupressores e terapêutica específica dependendo do mecanismo subjacente da doença renal.
• Glomerulonefrite pós-estreptocócica (GNPS): ocorre após a infeção por estreptococos beta-hemolítico do grupo A. O diagnóstico da GNPS é feito com base na história clínica, nos exames laboratoriais (incluindo análise de urina) e testes serológicos. O tratamento é de suporte e o prognóstico geralmente é excelente, sendo que a maioria dos indivíduos recupera sem complicações a longo prazo.
• Glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP): lesão renal histológica caracterizada por lesão glomerular com espessamento da MBG e proliferação mesangial. O processo patogénico da GNMP pode ser mediado por imunocomplexos ou por complemento. Os indivíduos podem apresentar síndrome nefrítica, proteinúria variável e diminuição da função renal. A biópsia renal mostra a lesão renal patológica, e as investigações adicionais (e.g., exames laboratoriais) apontarão para a causa subjacente (infeções, doença autoimune). O tratamento é baseado na doença etiológica.