Glioblastoma Multiforme

Descrição Geral

Definição

O Glioblastoma multiforme (GBM) é um tipo agressivo e rapidamente progressivo de tumor cerebral com origem nos astrocitos:

• Classificado pela OMS como um astrocitoma de grau IV (um glioma maligno de alto grau)
• As células da glia são tecidos de suporte do cérebro e do sistema nervoso.
• Os tumores neuroepiteliais são aqueles que envolvem o parênquima cerebral.
• Astrocitomas, incluindo GBMs, são graduados, mas não estadiados.

Classificação dos tumores do sistema nervoso

Epidemiologia

• Tumor maligno mais comum no cérebro
• Incidência:
  • 3 por 100.000 pessoas
  • É responsável por cerca de 23% de todos os tumores cerebrais primários.
  • 60% de todos os astrocitomas são de grau IV (GBM) no momento do diagnóstico.
• Idade:
  • Pode ocorrer em qualquer faixa etária
  • Pico de incidência: 45-70 anos de idade
  • Idade média ao diagnóstico: 55-60 anos
• Sexo: Mais comum em homens do que em mulheres
• Raça/etnia: não parece afectar a incidência
• Mortalidade: A GBM tem uma baixa taxa de sobrevivência
  • 40% de mortalidade no 1º ano após o diagnóstico
  • 17% no 2º ano após o diagnóstico

Classificação

Os 2 principais tipos de glioblastoma são:

• Glioblastoma primário:
  • Forma mais agressiva de GBM que surge de novo (ou seja, sem progredir de um astrocitoma de grau inferior)
  • Mais frequente do que o GBM secundário
  • Frequentemente visto em doentes mais velhos (> 50 anos)
  • Os doentes apresentam-se com uma história clínica breve e nenhuma evidência de lesão pré-existente.
• Glioblastoma secundário:
  • Forma de GBM de crescimento mais lento que se desenvolve a partir de um astrocitoma de grau inferior (por exemplo, grau II ou III) ao longo de 1-10 anos (5 anos em média).
  • Surge frequentemente em doentes mais jovens (< 45 anos)
  • Os doentes apresentam sintomas de longa duração e evidência de lesão pré-existente.

Fisiopatologia

Fatores de risco

A etiologia dos glioblastomas não está estabelecida e é difícil determinar uma única causa. Os fatores de risco que parecem contribuir para o desenvolvimento dos glioblastomas incluem:

• História de exposição a radioterapia
• Associações genéticas:
  • Síndrome de Li-Fraumeni(p53 mutações na linha germinativa)
  • Síndrome de Lynch
  • Síndrome de deficiência constitucional de reparação dos erros de emparelhamento
• Não existem dados consistentes para a atribuição do uso do telemóvel como fator de risco.

Patogénese

Várias mutações genéticas estão associadas a astrocitomas:

• Perda de heterozigosidade no cromossoma 10q:
  • Ocorre em 60%–90% dos GBMs (tanto no primário como no secundário)
  • Específico para GBM (raramente encontrado em astrocitomas de grau inferior) → marcador diagnóstico de GBM
  • A perda de heterozigocidade e a presença de 1 ou 2 mutações adicionais são provavelmente fatores-chave no desenvolvimento do GBM.
• Ativação de mutações no promotor da transcriptase reversa da telomerase (TERT):
  • TERT é uma subunidade catalítica na telomerase → com a activação das mutações, as células tumorais tornam-se “imortais”.
  • Marcador de diagnóstico para GBM
• Ativação de mutações no recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR):
  • EGFR ajuda a controlar a proliferação celular → quando determinadas mutações estão ativadas, ↑ proliferação
  • Marcador de diagnóstico de GBM
• Mutações na isocitrato desidrogenase (IDH)
  • IDH:
    • Catalisa a descarboxilação oxidativa reversível do isocitrato → α-ketoglutarate (α-KG) no ciclo de Krebs
    • Um produtor primário de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) na maioria dos tecidos, especialmente no cérebro
    • Também envolvida na atenuação de lesões oxidativas
  • As mutações levam à produção e acumulação de 2-Hidroxiglutarato (2-HG)
    • 2-HG inibe a função enzimática das dioxigenases dependentes de α-KG, envolvidas na desmetilação do DNA.
    • ↑ 2-HG causa desregulação epigenética → pode levar a desenvolvimento tumoral
• Metilação (ou seja, silenciamento) do promotor da O-6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT)
  • A MGMT é uma enzima envolvida na reparação do ADN (incluindo a reparação do ADN após a quimioterapia com agentes alquilantes).
  • Metilação do promotor do gene MGMT
    • Silencia a expressão do gene
    • Pode ocorrer durante o desenvolvimento do tumor → previne a reparação de danos no ADN
    • Melhora a resposta à quimioterapia e a sobrevivência geral (independentemente de outros fatores de risco)
• Inativação das mutações p53
• Sobrexpressão do fator de crescimento derivado de plaquetas alfa (PDGF-α): comum no GBM secundário

Fisiopatologia

• Localização: Os GBMs normalmente surgem nos hemisférios cerebrais (isto é, no parênquima).
  • Locais comuns:
    • Lóbulo frontal
    • Lóbulo temporal
  • Localizações menos comuns:
    • Tronco encefálico
    • Cerebelo
    • Medula espinhal
• Os efeitos regionais no parênquima cerebral incluem:
  • Compressão
  • Invasão
  • Destruição
• ↑ A pressão intracraniana (ICP) pode ser devida a:
  • Efeito directo de massa
  • Edema do tecido cerebral circundante
  • ↑ Volume de sangue
  • ↑ Volume do LCR/hidrocefalia
• As alterações das funções normais do parênquima são devido a:
  • Hipóxia
  • Competição por nutrientes
  • Libertação de produtos finais de metabolitos
    • Radicais livres
    • Alterações iónicas
    • Neurotransmissores
  • Libertação e recrutamento de mediadores celulares (por exemplo, citocinas)

Apresentação Clínica

Início

• 50% dos casos apresentam uma história clínica breve, tirando os casos que se desenvolvam a partir de um astrocitoma de grau inferior.
• Os sintomas clínicos progridem ao longo de dias a semanas.
• Os sinais e sintomas variam de acordo com a localização do tumor.

Sinais e sintomas

Muitos dos sintomas gerais ocorrem devido ao aumento da PIC. Os sintomas podem incluir:

• Sintomas gerais (sintomas que podem ocorrer em qualquer neoplasia):
  • Dor de cabeça, geralmente pela manhã (50%–60% dos doentes)
  • Náuseas e/ou vómitos
  • Dificuldades cognitivas:
    • Problemas de memória
    • Mudanças de humor ou de personalidade
  • Papiledema
• Focais (sintomas que ocorrem por tumores em localizações específicas):
  • Convulsões (20%–50% dos doentes)
  • Afasia
  • Défices de campo visual
  • Fraqueza muscular
  • Hemiparesia
  • Anomalias sensoriais

Diagnóstico

O diagnóstico dos glioblastomas é obtido através da realização de exames de imagem, após a colheita de uma história clínica e exame físico apropriados que levantam suspeitas de um tumor cerebral. A biópsia é necessária para a confirmação do diagnóstico. Os estudos laboratoriais não têm utilidade no diagnóstico de GBMs.

Imagiologia

• Ressonância magnética:
  • Método de imagem gold standard para diagnóstico
  • Deve ser realizado com e sem contraste
  • As imagens ponderadas em T1 mostram uma massa hipointensa, com contornos irregulares e com uma área central clara (indicando necrose central).
  • As imagens ponderadas em T2 mostram uma lesão hiperintensa, com contornos irregulares e com uma zona ampla de edema circundante.
• TAC:
  • Indicado nos doentes com contraindicações à RM ou em situações agudas (por exemplo, para descartar hemorragia ou acidente vascular cerebral)
  • As lesões são hipointensas em comparação com o tecido cerebral adjacente.
  • Presença de desvio da linha média por edema moderado a grave.

Biópsia

A realização de biopsia com posterior avaliação histológica é necessária para a confirmação do diagnóstico. Os achados incluem:

• Áreas de necrose (característica fundamental para diferenciar GBM de astrocitomas de grau III)
• Áreas de proliferação microvascular
• Células astrocíticas irregulares e alongadas com núcleos eosinofílicos e hipercromáticos
• Marcado pleomorfismo nuclear e atipia
• Múltiplas figuras mitóticas
• Principais testes moleculares a realizar na biópsia da amostra:
  • Coloração imunohistoquímica para as mutações IDH e p53
  • Análises de metilação ou PCR para avaliar o perfil de metilação do gene MGMT

Tratamento e Prognóstico

A principal abordagem terapêutica é a intervenção cirúrgica, seguida de radioterapia e quimioterapia. Nenhuma opção terapêutica é curativa, e o prognóstico permanece desfavorável, mesmo com esquemas de tratamento agressivos.

Dificuldades terapêuticas

Os desafios que dificultam o tratamento dos glioblastomas são:

• A localização do tumor
• Margens tumorais mal definidas que tornam a ressecção completa mais complicada.
• Dificuldade dos medicamentos atravessarem a barreira hemato-encefálica
• Alterações da vascularização da lesão, dificultando ainda mais a chegada dos fármacos.
• Neurotoxicidade dos fármacos
• Convulsões induzidas pelo tumor

Tratamento primário

• Intervenção cirúrgica:
  • O objectivo é a ressecção completa.
  • Efeitos da ressecção cirúrgica (benéficos):
    • Redução da massa tumoral (o que torna a radiação e a quimioterapia mais eficazes)
    • Alívio da PIC
    • Benefícios tanto na sobrevivência como na qualidade de vida
  • Os exames de imagem pré-operatórios são importantes para determinar a localização e extensão do tumor.
• Radioterapia:
  • Melhoria nas taxas de sobrevivência
  • Realizada após a cirurgia
• Quimioterapia:
  • Agente primário utilizado: temozolomida
    • Agente alquilante
    • Administrado durante 6 ciclos após a cirurgia
  • Outros fármacos incluem:
    • Implantes de carmustina (inseridas no momento cirúrgico)
    • Cisplatina
    • Inibidores da tirosina quinase: erlotinibe, gefitinibe
    • Bevacizumab + irinotecan (para GBM recorrente)
• Campos de tratamento de tumores ( dispositivo Optune):
  • Emissão de campos elétricos de baixa intensidade, de frequência intermédia e alternada, que interferem nas células que se dividem ativamente.
  • Indicações:
    • Pode ser usado em combinação com temozolomida como terapia inicial
    • GBM recorrente

Terapêutica de suporte

• Profilaxia de trombose venosa profunda (TVP): em doentes não ambulatórios e hospitalizados
• Terapia anticonvulsiva: em doentes com história de convulsões (a terapia anticonvulsiva profilática permanece controversa)
• Corticosteroides (por exemplo, dexametasona): podem ser utilizados pelas suas propriedades anti-inflamatórias no sentido de reduzir o efeito de massa e o edema

Prognóstico

• Sem tratamento o tempo de sobrevivência raramente ultrapassa os 3 meses.
• Os doentes tratados com o esquema ideal têm uma sobrevida média de 12 – 15 meses:
  • Taxa de sobrevivência de 1 ano: 38%–50%
  • Taxa de sobrevivência de 5 anos: 5%–10%
• Fatores que afetam o prognóstico:
  • Idade
  • Metilação MGMT e estado da mutação IDH
  • Capacidade funcional
  • Extensão da ressecção cirúrgica

Diagnóstico Diferencial

Para doentes com sintomas neurológicos, as seguintes condições devem ser consideradas no diagnóstico diferencial do glioblastoma multiforme.

Outros tumores cerebrais

• Astrocitoma anaplásico: astrocitomas de grau III que normalmente progridem para a GBM secundário num período de 2 anos. A apresentação clínica é semelhante aos GBM. O diagnóstico é feito por exames de imagem e biópsia, sendo que a principal diferença é que os astrocitomas anaplásicos não apresentam áreas de necrose nem proliferação microvascular. O tratamento inclui a ressecção cirúrgica combinada com radioterapia e quimioterapia.
• Oligodendroglioma: Tumor do SNC que surge de oligodendrócitos. Os oligodendrogliomas surgem normalmente no hemisfério cerebral, geralmente nos lobos frontais e manifestam-se de forma semelhante ao GBM. Para a distinção dos oligodendrogliomas dos GBM, é fundamental a análise de uma amostra de biópsia para a co-delecção 1p/19q, que normalmente está presente nos oligodendrogliomas e ausente nos GBMs. O tratamento envolve ressecção cirúrgica e eventualmente radioterapia e/ou quimioterapia.
• Linfoma primário do SNC: forma rara de linfoma não-Hodgkin que envolve o cérebro, as leptomeninges, os olhos ou a medula espinhal, sem evidência de doença sistémica. Imunodeficiências, incluindo a infeção pelo HIV, é um fator de risco primário. A apresentação clínica depende da localização do tumor sendo semelhante ao GBM. O diagnóstico é feito através de exames de imagem (normalmente RM), biópsia e análise do LCR. Normalmente, o tratamento envolve quimioterapia, radioterapia holo-craniana e, em doentes com VIH/SIDA, terapia antirretroviral.
• Tumor metastático: células neoplásicas que se disseminaram para o cérebro, provenientes de tumores primários noutras partes do corpo. As neoplasias metastáticas são as neoplasias mais comuns no cérebro. A neuroimagem mostra frequentemente múltiplos focos de carcinoma, sugerindo uma origem fora do cérebro. A apresentação clínica depende do tumor primário e da localização e extensão da metástase cerebral. O tratamento é dirigido à neoplasia subjacente e pode envolver ressecção cirúrgica, radioterapia e quimioterapia.

Processos não neoplásicos

• Hemorragia intracraniana: hemorragia potencialmente fatal no crânio; segunda causa mais comum de AVC. A hemorragia pode resultar de hipertensão, da rutura de aneurismas ou de malformações vasculares. Normalmente, os doentes apresentam sinais de aumento de PIC e/ou achados neurológicos. O diagnóstico resulta da apresentação clínica e de exames imagem (muitas vezes com TAC em contexto de urgência) O tratamento envolve tratamento médico e cirúrgico urgente.
• Encefalite: inflamação do parênquima cerebral de causa infecciosa. A encefalite apresenta-se clinicamente com febre, dores de cabeça, dores nos músculos e articulações, fadiga e convulsões. A condição é diagnosticada com recuso a exames de imagem, análise do LCR, testes laboratoriais e EEG. O tratamento é de suporte e envolve anti-inflamatórios e, se a etiologia for viral, antivirais.
• Abcesso cerebral: coleção de pus no cérebro que surge em resposta a uma infeção ou trauma e que clinicamente se apresenta com febre, dor de cabeça, convulsões, náuseas e vómitos. O abcesso cerebral é diagnosticado através da sua apresentação clínica, testes laboratoriais e exames de imagem. O tratamento inclui a antibioterapia e cirurgia de drenagem do abcesso.