Glioblastoma Multiforme

Descrição Geral

Definição

O Glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme is a high-grade astrocytoma, an aggressive brain tumor arising from astrocytes, with an unknown cause and a poorly understood link to risk factors. There are two main types: primary, a more aggressive form seen more commonly in older patients, and secondary, developing from lower-grade astrocytomas and seen more commonly in younger patients. Glioblastoma Multiforme (GBM) é um tipo agressivo e rapidamente progressivo de tumor Tumor Inflammation cerebral com origem nos astrocitos:

• Classificado pela OMS como um astrocitoma de grau IV (um glioma maligno de alto grau)
• As células da glia são tecidos de suporte do cérebro e do sistema nervoso.
• Os tumores neuroepiteliais são aqueles que envolvem o parênquima cerebral.
• Astrocitomas, incluindo GBMs, são graduados, mas não estadiados.

Classificação dos tumores do sistema nervoso

Epidemiologia

• Tumor Tumor Inflammation maligno mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum no cérebro
• Incidência:
  • 3 por 100.000 pessoas
  • É responsável por cerca de 23% de todos os tumores cerebrais primários.
  • 60% de todos os astrocitomas são de grau IV (GBM) no momento do diagnóstico.
• Idade:
  • Pode ocorrer em qualquer faixa etária
  • Pico de incidência: 45-70 anos de idade
  • Idade média ao diagnóstico: 55-60 anos
• Sexo: Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em homens do que em mulheres
• Raça/etnia: não parece afectar a incidência
• Mortalidade: A GBM tem uma baixa taxa de sobrevivência
  • 40% de mortalidade no 1º ano após o diagnóstico
  • 17% no 2º ano após o diagnóstico

Classificação

Os 2 principais tipos de glioblastoma são:

• Glioblastoma primário:
  • Forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome agressiva de GBM que surge de novo (ou seja, sem progredir de um astrocitoma de grau inferior)
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequente do que o GBM secundário
  • Frequentemente visto em doentes mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome velhos (> 50 anos)
  • Os doentes apresentam-se com uma história clínica breve e nenhuma evidência de lesão pré-existente.
• Glioblastoma secundário:
  • Forma de GBM de crescimento mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome lento que se desenvolve a partir de um astrocitoma de grau inferior (por exemplo, grau II ou III) ao longo de 1-10 anos (5 anos em média).
  • Surge frequentemente em doentes mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome jovens (< 45 anos)
  • Os doentes apresentam sintomas de longa duração e evidência de lesão pré-existente.

Fisiopatologia

Fatores de risco

A etiologia dos glioblastomas não está estabelecida e é difícil determinar uma única causa. Os fatores de risco que parecem contribuir para o desenvolvimento dos glioblastomas incluem:

• História de exposição a radioterapia
• Associações genéticas:
  • Síndrome de Li-Fraumeni(p53 mutações na linha germinativa)
  • Síndrome de Lynch
  • Síndrome de deficiência constitucional de reparação dos erros de emparelhamento
• Não existem dados consistentes para a atribuição do uso do telemóvel como fator de risco.

Patogénese

Várias mutações genéticas estão associadas a astrocitomas:

• Perda de heterozigosidade no cromossoma 10q:
  • Ocorre em 60%–90% dos GBMs (tanto no primário como no secundário)
  • Específico para GBM (raramente encontrado em astrocitomas de grau inferior) → marcador diagnóstico de GBM
  • A perda de heterozigocidade e a presença de 1 ou 2 mutações adicionais são provavelmente fatores-chave no desenvolvimento do GBM.
• Ativação de mutações no promotor da transcriptase reversa da telomerase (TERT):
  • TERT é uma subunidade catalítica na telomerase → com a activação das mutações, as células tumorais tornam-se “imortais”.
  • Marcador de diagnóstico para GBM
• Ativação de mutações no recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR):
  • EGFR ajuda a controlar a proliferação celular → quando determinadas mutações estão ativadas, ↑ proliferação
  • Marcador de diagnóstico de GBM
• Mutações na isocitrato desidrogenase (IDH)
  • IDH:
    • Catalisa a descarboxilação oxidativa reversível do isocitrato → α-ketoglutarate (α-KG) no ciclo de Krebs
    • Um produtor primário de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato ( NADPH NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate. A coenzyme composed of ribosylnicotinamide 5′-phosphate (nmn) coupled by pyrophosphate linkage to the 5′-phosphate adenosine 2. Pentose Phosphate Pathway) na maioria dos tecidos, especialmente no cérebro
    • Também envolvida na atenuação de lesões oxidativas
  • As mutações levam à produção e acumulação de 2-Hidroxiglutarato ( 2-HG 2-HG Astrocytoma)
    • 2-HG 2-HG Astrocytoma inibe a função enzimática das dioxigenases dependentes de α-KG, envolvidas na desmetilação do DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure.
    • ↑ 2-HG 2-HG Astrocytoma causa desregulação epigenética → pode levar a desenvolvimento tumoral
• Metilação (ou seja, silenciamento) do promotor da O-6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT)
  • A MGMT é uma enzima envolvida na reparação do ADN (incluindo a reparação do ADN após a quimioterapia com agentes alquilantes).
  • Metilação do promotor do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics MGMT
    • Silencia a expressão do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics
    • Pode ocorrer durante o desenvolvimento do tumor Tumor Inflammation → previne a reparação de danos no ADN
    • Melhora a resposta à quimioterapia e a sobrevivência geral (independentemente de outros fatores de risco)
• Inativação das mutações p53
• Sobrexpressão do fator de crescimento derivado de plaquetas alfa (PDGF-α): comum no GBM secundário

Fisiopatologia

• Localização: Os GBMs normalmente surgem nos hemisférios cerebrais (isto é, no parênquima).
  • Locais comuns:
    • Lóbulo frontal Frontal The bone that forms the frontal aspect of the skull. Its flat part forms the forehead, articulating inferiorly with the nasal bone and the cheek bone on each side of the face. Skull: Anatomy
    • Lóbulo temporal
  • Localizações menos comuns:
    • Tronco encefálico
    • Cerebelo
    • Medula espinhal
• Os efeitos regionais no parênquima cerebral incluem:
  • Compressão
  • Invasão
  • Destruição
• ↑ A pressão intracraniana ( ICP ICP Normal intracranial pressure (ICP) is defined as < 15 mm Hg, whereas pathologically increased ICP is any pressure ≥ 20 mm Hg. Increased ICP may result from several etiologies, including trauma, intracranial hemorrhage, mass lesions, cerebral edema, increased CSF production, and decreased CSF absorption. Increased Intracranial Pressure (ICP)) pode ser devida a:
  • Efeito directo de massa
  • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema do tecido cerebral circundante
  • ↑ Volume de sangue
  • ↑ Volume do LCR/hidrocefalia
• As alterações das funções normais do parênquima são devido a:
  • Hipóxia
  • Competição por nutrientes
  • Libertação de produtos finais de metabolitos
    • Radicais livres
    • Alterações iónicas
    • Neurotransmissores
  • Libertação e recrutamento de mediadores celulares (por exemplo, citocinas)

Apresentação Clínica

Início

• 50% dos casos apresentam uma história clínica breve, tirando os casos que se desenvolvam a partir de um astrocitoma de grau inferior.
• Os sintomas clínicos progridem ao longo de dias a semanas.
• Os sinais e sintomas variam de acordo com a localização do tumor Tumor Inflammation.

Sinais e sintomas

Muitos dos sintomas gerais ocorrem devido ao aumento da PIC. Os sintomas podem incluir:

• Sintomas gerais (sintomas que podem ocorrer em qualquer neoplasia):
  • Dor de cabeça, geralmente pela manhã (50%–60% dos doentes)
  • Náuseas e/ou vómitos
  • Dificuldades cognitivas:
    • Problemas de memória
    • Mudanças de humor Humor Defense Mechanisms ou de personalidade
  • Papiledema
• Focais (sintomas que ocorrem por tumores em localizações específicas):
  • Convulsões (20%–50% dos doentes)
  • Afasia
  • Défices de campo visual
  • Fraqueza muscular
  • Hemiparesia
  • Anomalias sensoriais

Diagnóstico

O diagnóstico dos glioblastomas é obtido através da realização de exames de imagem, após a colheita de uma história clínica e exame físico apropriados que levantam suspeitas de um tumor Tumor Inflammation cerebral. A biópsia é necessária para a confirmação do diagnóstico. Os estudos laboratoriais não têm utilidade no diagnóstico de GBMs.

Imagiologia

• Ressonância magnética:
  • Método de imagem gold standard para diagnóstico
  • Deve ser realizado com e sem contraste
  • As imagens ponderadas em T1 mostram uma massa hipointensa, com contornos irregulares e com uma área central clara (indicando necrose central).
  • As imagens ponderadas em T2 mostram uma lesão hiperintensa, com contornos irregulares e com uma zona ampla de edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema circundante.
• TAC:
  • Indicado nos doentes com contraindicações à RM ou em situações agudas (por exemplo, para descartar hemorragia ou acidente vascular cerebral)
  • As lesões são hipointensas em comparação com o tecido cerebral adjacente.
  • Presença de desvio da linha média por edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema moderado a grave.

Biópsia

A realização de biopsia com posterior avaliação histológica é necessária para a confirmação do diagnóstico. Os achados incluem:

• Áreas de necrose (característica fundamental para diferenciar GBM de astrocitomas de grau III)
• Áreas de proliferação microvascular
• Células astrocíticas irregulares e alongadas com núcleos eosinofílicos e hipercromáticos
• Marcado pleomorfismo nuclear e atipia
• Múltiplas figuras mitóticas
• Principais testes Testes Gonadal Hormones moleculares a realizar na biópsia da amostra:
  • Coloração imunohistoquímica para as mutações IDH e p53
  • Análises de metilação ou PCR PCR Polymerase chain reaction (PCR) is a technique that amplifies DNA fragments exponentially for analysis. The process is highly specific, allowing for the targeting of specific genomic sequences, even with minuscule sample amounts. The PCR cycles multiple times through 3 phases: denaturation of the template DNA, annealing of a specific primer to the individual DNA strands, and synthesis/elongation of new DNA molecules. Polymerase Chain Reaction (PCR) para avaliar o perfil de metilação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics MGMT

Tratamento e Prognóstico

A principal abordagem terapêutica é a intervenção cirúrgica, seguida de radioterapia e quimioterapia. Nenhuma opção terapêutica é curativa, e o prognóstico permanece desfavorável, mesmo com esquemas de tratamento agressivos.

Dificuldades terapêuticas

Os desafios que dificultam o tratamento dos glioblastomas são:

• A localização do tumor Tumor Inflammation
• Margens tumorais mal definidas que tornam a ressecção completa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome complicada.
• Dificuldade dos medicamentos atravessarem a barreira hemato-encefálica
• Alterações da vascularização da lesão, dificultando ainda mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome a chegada dos fármacos.
• Neurotoxicidade dos fármacos
• Convulsões induzidas pelo tumor Tumor Inflammation

Tratamento primário

• Intervenção cirúrgica:
  • O objectivo é a ressecção completa.
  • Efeitos da ressecção cirúrgica (benéficos):
    • Redução da massa tumoral (o que torna a radiação e a quimioterapia mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome eficazes)
    • Alívio da PIC
    • Benefícios tanto na sobrevivência como na qualidade de vida
  • Os exames de imagem pré-operatórios são importantes para determinar a localização e extensão do tumor Tumor Inflammation.
• Radioterapia:
  • Melhoria nas taxas de sobrevivência
  • Realizada após a cirurgia
• Quimioterapia:
  • Agente primário utilizado: temozolomida
    • Agente alquilante
    • Administrado durante 6 ciclos após a cirurgia
  • Outros fármacos incluem:
    • Implantes de carmustina (inseridas no momento cirúrgico)
    • Cisplatina
    • Inibidores da tirosina quinase: erlotinibe, gefitinibe
    • Bevacizumab Bevacizumab An anti-vegf humanized murine monoclonal antibody. It inhibits vegf receptors and helps to prevent pathologic angiogenesis. Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy + irinotecan Irinotecan A semisynthetic camptothecin derivative that inhibits DNA topoisomerase I to prevent nucleic acid synthesis during s phase. It is used as an antineoplastic agent for the treatment of colorectal neoplasms and pancreatic neoplasms. Microtubule and Topoisomerase Inhibitors (para GBM recorrente)
• Campos de tratamento de tumores ( dispositivo Optune):
  • Emissão de campos elétricos de baixa intensidade, de frequência intermédia e alternada, que interferem nas células que se dividem ativamente.
  • Indicações:
    • Pode ser usado em combinação com temozolomida como terapia inicial
    • GBM recorrente

Terapêutica de suporte

• Profilaxia de trombose venosa profunda (TVP): em doentes não ambulatórios e hospitalizados
• Terapia anticonvulsiva: em doentes com história de convulsões (a terapia anticonvulsiva profilática permanece controversa)
• Corticosteroides (por exemplo, dexametasona): podem ser utilizados pelas suas propriedades anti-inflamatórias no sentido de reduzir o efeito de massa e o edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema

Prognóstico

• Sem tratamento o tempo de sobrevivência raramente ultrapassa os 3 meses.
• Os doentes tratados com o esquema ideal têm uma sobrevida média de 12 – 15 meses:
  • Taxa de sobrevivência de 1 ano: 38%–50%
  • Taxa de sobrevivência de 5 anos: 5%–10%
• Fatores que afetam o prognóstico:
  • Idade
  • Metilação MGMT e estado da mutação IDH
  • Capacidade funcional
  • Extensão da ressecção cirúrgica

Diagnóstico Diferencial

Para doentes com sintomas neurológicos, as seguintes condições devem ser consideradas no diagnóstico diferencial do glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme Glioblastoma multiforme is a high-grade astrocytoma, an aggressive brain tumor arising from astrocytes, with an unknown cause and a poorly understood link to risk factors. There are two main types: primary, a more aggressive form seen more commonly in older patients, and secondary, developing from lower-grade astrocytomas and seen more commonly in younger patients. Glioblastoma Multiforme.

Outros tumores cerebrais

• Astrocitoma anaplásico: astrocitomas de grau III que normalmente progridem para a GBM secundário num período de 2 anos. A apresentação clínica é semelhante aos GBM. O diagnóstico é feito por exames de imagem e biópsia, sendo que a principal diferença é que os astrocitomas anaplásicos não apresentam áreas de necrose nem proliferação microvascular. O tratamento inclui a ressecção cirúrgica combinada com radioterapia e quimioterapia.
• Oligodendroglioma Oligodendroglioma Oligodendrogliomas are malignant CNS tumors arising from neural glial cell precursors. Oligodendrogliomas often arise in the frontal lobes of the brain and have a generally favorable prognosis when compared to other gliomas. Oligodendrogliomas are the 3rd most common CNS tumor. The most frequent presenting symptom is a seizure. Oligodendroglioma: Tumor Tumor Inflammation do SNC que surge de oligodendrócitos. Os oligodendrogliomas surgem normalmente no hemisfério cerebral, geralmente nos lobos frontais e manifestam-se de forma semelhante ao GBM. Para a distinção dos oligodendrogliomas dos GBM, é fundamental a análise de uma amostra de biópsia para a co-delecção 1p/19q, que normalmente está presente nos oligodendrogliomas e ausente nos GBMs. O tratamento envolve ressecção cirúrgica e eventualmente radioterapia e/ou quimioterapia.
• Linfoma primário do SNC: forma rara de linfoma não-Hodgkin que envolve o cérebro, as leptomeninges Leptomeninges Meninges: Anatomy, os olhos ou a medula espinhal, sem evidência de doença sistémica. Imunodeficiências, incluindo a infeção pelo HIV HIV Anti-HIV Drugs, é um fator de risco primário. A apresentação clínica depende da localização do tumor Tumor Inflammation sendo semelhante ao GBM. O diagnóstico é feito através de exames de imagem (normalmente RM), biópsia e análise do LCR. Normalmente, o tratamento envolve quimioterapia, radioterapia holo-craniana e, em doentes com VIH/SIDA, terapia antirretroviral.
• Tumor Tumor Inflammation metastático: células neoplásicas que se disseminaram para o cérebro, provenientes de tumores primários noutras partes do corpo. As neoplasias metastáticas são as neoplasias mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns no cérebro. A neuroimagem mostra frequentemente múltiplos focos de carcinoma, sugerindo uma origem fora do cérebro. A apresentação clínica depende do tumor Tumor Inflammation primário e da localização e extensão da metástase cerebral. O tratamento é dirigido à neoplasia subjacente e pode envolver ressecção cirúrgica, radioterapia e quimioterapia.

Processos não neoplásicos

• Hemorragia intracraniana: hemorragia potencialmente fatal no crânio; segunda causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de AVC. A hemorragia pode resultar de hipertensão, da rutura de aneurismas ou de malformações vasculares. Normalmente, os doentes apresentam sinais de aumento de PIC e/ou achados neurológicos. O diagnóstico resulta da apresentação clínica e de exames imagem (muitas vezes com TAC em contexto de urgência) O tratamento envolve tratamento médico e cirúrgico urgente.
• Encefalite: inflamação do parênquima cerebral de causa infecciosa. A encefalite apresenta-se clinicamente com febre, dores de cabeça, dores nos músculos e articulações, fadiga e convulsões. A condição é diagnosticada com recuso a exames de imagem, análise do LCR, testes Testes Gonadal Hormones laboratoriais e EEG EEG Seizures. O tratamento é de suporte e envolve anti-inflamatórios e, se a etiologia for viral, antivirais.
• Abcesso cerebral: coleção de pus no cérebro que surge em resposta a uma infeção ou trauma e que clinicamente se apresenta com febre, dor de cabeça, convulsões, náuseas e vómitos. O abcesso cerebral é diagnosticado através da sua apresentação clínica, testes Testes Gonadal Hormones laboratoriais e exames de imagem. O tratamento inclui a antibioterapia e cirurgia de drenagem do abcesso.