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Glicosídeos Cardíacos

Glicosídeos Cardíacos

Os glicosídeos cardíacos são uma classe farmacológica cuja ação é inibir reversivelmente a bomba ATPase de sódio-potássio nas células miocárdicas e aumentar o tónus vagal, o que resulta num aumento da contratilidade cardíaca e numa condução lenta através do nó aurículo-ventricular. Desta classe farmacológica, o único fármaco utilizado para fins médicos é a digoxina. A digoxina pode ser utilizada no controlo de frequência na fibrilhação/flutter auriculares e na insuficiência cardíaca sistólica. No entanto, esta medicação deve ser utilizada com cautela uma vez que apresenta uma janela terapêutica muito estreita. A toxicidade da digoxina pode causar arritmias ameaçadoras de vida, bem como sintomas gastrointestinais e neurológicos; está disponível um antídoto.

Última atualização: Jan 30, 2025

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

A digoxina é o fármaco protótipo dos glicosídeos cardíacos e o único desta classe utilizado para fins medicinais.

  • Núcleo esteróide com fusão de 4 anéis
  • Anel de lactona
  • Ligado a um glicosídeo composto por 3 açúcares
Estrutura química dos glicosídeos cardíacos digoxina

Estrutura química da digoxina:
É de notar o núcleo esteroide (4 anéis fundidos) ligado a um anel de lactona (extrema direita) e a um glicosídeo (esquerda).

Imagem: “The chemical structure of digoxin” por Edgar181. Licença: Public Domain

Mecanismo de ação

  • A digoxina inibe reversivelmente a ATPase Na+-K+ dos miócitos, resultando em:
    • ↑ Na+ intracelular → ↓ troca no antiportador de Na+-cálcio (Ca2+) → ↓ efluxo de Ca2+
    • ↑ Ca2+ intracelular → ↑ ligação de Ca2+ às proteínas contrácteis → ↑ contractilidade cardíaca
  • ↑ Tónus vagal:
    • ↑ Período refratário → ↓ velocidade de condução no nó aurículo-ventricular (AV)
    • ↓ Automaticidade do nó sino-auricular (SA)
Mecanismo de ação da digoxina

Mecanismo de ação da digoxina:
A inibição da ATPase de sódio (Na+)-potássio (K+) leva ao aumento do Na+ intracelular, o que diminui a troca no antiportador de Na+-cálcio (Ca2+) e inibe o efluxo de Ca2+.
Aumento do Ca2+ intracelular com maior ligação às proteínas contrácteis (como a troponina (TN-C)), resultando no aumento da contratilidade cardíaca.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Efeitos fisiológicos

  • ↑ Contractilidade cardíaca (inotropia positiva) → ↑ débito cardíaco
  • Desaceleração da condução nos nós AV e SA → ↓ frequência cardíaca
  • Não existe um impacto significativo na pressão arterial.
  • Pode cursar com alterações características no ECG de repouso (“efeito digitálico”):
    • ↑ intervalo PR (por ↓ condução AV)
    • ↓ intervalo QT
    • Achado clássico: depressão “em forma de escavação” do segmento ST
    • Onda T achatada ou invertida
Ecg scooping st segment depressionin

Depressão típica do segmento ST “em forma de escavação” pelo uso de digoxina

Imagem: “F15: An ECG with characteristic scooping ST segment depressionin a patient taking Digoxin.” por Christopher Yates e Alex F Manini. Licença: CC BY 2.5

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Farmacocinética

Absorção

  • Estão disponíveis fórmulas orais e IV.
  • Absorção oral:
    • Difusão passiva não saturável no intestino delgado proximal
    • Os alimentos podem atrasar, mas não afetar, a extensão da absorção.

Distribuição

  • Extensa nos tecidos periféricos:
    • Fase de distribuição: 6-8 horas
    • Concentrações mais elevadas no coração, fígado, rins e músculo esquelético
  • Ligação a proteínas:
    • Aproximadamente 25% está ligado a proteínas.
    • Doentes com uremia: A digoxina é “retirada” dos locais de ligação às proteínas plasmáticas.

Metabolização e excreção

  • Metabolização hepática mínima:
    • Aproximadamente 16% da dose absorvida é metabolizada em metabolitos ativos.
    • Não interage com o sistema citocromo P450
  • Excretada predominantemente na urina (50%–70% sob a forma de fármaco inalterado)

Indicações

Insuficiência cardíaca

  • Tratamento de 2ª linha na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida:
    • Fornece um efeito inotrópico positivo
    • ↓ Sintomas de insuficiência cardíaca e necessidade de internamento
    • Não demonstrou melhoria da mortalidade
  • Escolha de 1ª linha em doentes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida complicada por fibrilhação auricular.

Arritmia

A digoxina está indicada no controlo da frequência quando os outros tratamentos são ineficazes ou estão contraindicados:

  • Fibrilhação auricular
  • Flutter auricular
  • Taquicardia supraventricular

Efeitos Adversos

Efeitos adversos

A digoxina tem uma janela terapêutica muito estreita e diversos sinais de toxicidade:

  • As arritmias podem ocorrer por vários mecanismos:
    • ↑ Ca2+ intracelular → pós-despolarizações tardias e ↑ automaticidade
    • Atraso da condução
  • Sintomas gastrointestinais:
    • Náuseas
    • Vómitos
    • Diarreia
    • Anorexia
  • Sintomas neurológicos:
    • Confusão
    • Fraqueza muscular
    • Visão amarela (xantopsia)

Avisos e Precauções

  • Como em todos os agentes que bloqueiam o nó AV, a digoxina não deve ser utilizada em taquiarritmias supraventriculares causadas por uma via acessória (por exemplo, síndrome de Wolff-Parkinson-White).
  • Evitar na doença do nó sinusal e bloqueio AV
  • Síndrome coronária aguda:
    • Ter cuidado nos doentes com enfarte agudo do miocárdio.
    • Pode ↑ necessidade de oxigénio no miocárdio → isquemia
  • Cardiomiopatia hipertrófica com obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo:
    • Pode agravar a obstrução do trato de saída.
    • Devido aos efeitos inotrópicos positivos da digoxina
  • Doença tiroideia:
    • Ter cuidado nos pacientes com hipo ou hipertiroidismo.
    • Pode provocar alterações significativas na depuração da digoxina

Interações farmacológicas

As interações medicamentosas podem levar a:

  • ↑ Bloqueio AV/efeito bradicárdico:
    • Bloqueadores dos canais de cálcio
    • Beta-bloqueadores
    • Dronedarona
    • Lacosamida
  • ↑ Risco de toxicidade devido a:
    • ↑ Concentração de digoxina:
      • Amiodarona
      • Quinidina
      • Espironolactona
    • Hipocalemia e/ou hipomagnesemia:
      • Diuréticos de ansa
      • Diuréticos tiazídicos

Overdose

Fatores de risco

  • Fatores que afetam os níveis de digoxina:
    • Idade avançada
    • Baixa massa magra corporal
    • Insuficiência renal
    • Determinados medicamentos
  • Possíveis triggers de toxicidade:
    • Hipocaliemia
    • Hipomagnesemia
    • Hipercalcemia

Apresentação clínica

  • Arritmia:
    • A manifestação mais grave da overdose por digoxina
    • Pode causar qualquer tipo de arritmia (exceto as arritmias auriculares de condução rápida)
    • Pode ser fatal
  • Sintomas gastrointestinais:
    • Anorexia
    • Náuseas
    • Vómitos
    • Dor abdominal
  • Sintomas neurológicos:
    • Confusão
    • Fraqueza muscular
    • Alterações visuais

Avaliação laboratorial

  • Concentração sérica de digoxina:
    • ↑ nível é indicativo de toxicidade.
    • Recolher o sangue 4-6 horas após a toma para evitar falsas elevações.
    • O valor nem sempre se correlaciona com a toxicidade.
  • ↑ Quantidade sérica de K+:
    • Devido à inibição da ATPase de Na+-K+
    • O grau de elevação correlaciona-se com o risco de mortalidade
    • Nota: A hipocalemia é um potencial desencadeador da toxicidade por digoxina.
  • BUN e creatinina → a disfunção renal pode ser um fator precipitante
  • ECG:
    • Avaliar a presença de arritmia
    • Nota: O “efeito digitálico” não se correlaciona com toxicidade.

Tratamento

  • Antídoto: fragmentos de anticorpo específico contra a digoxina (Fab)
  • Tratamento de suporte:
    • Bradiarritmias: atropina ou pacemaker temporário
    • Hipotensão: bólus de fluidos IV
    • Corrigir as alterações eletrolíticas.
    • Tratamento das arritmias ameaçadoras de vida
  • Na intoxicação aguda por digoxina, pode ser administrado carvão ativado dentro das primeiras 1-2 horas.

Referências

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  2. Kumar, K., and Zimetbaum, P. (2024). Antiarrhythmic drugs to maintain sinus rhythm in patients with atrial fibrillation: Clinical trials. In Knight, B. (Ed.), UpToDate. Retrieved January 29, 2025, from https://www.uptodate.com/contents/antiarrhythmic-drugs-to-maintain-sinus-rhythm-in-patients-with-atrial-fibrillation-clinical-trials
  3. Makielski, J., and Eckhardt, L. (2024). Cardiac excitability, mechanisms of arrhythmia, and action of antiarrhythmic drugs. In Levy, S. (Ed.), UpToDate. Retrieved January 29, 2025, from https://www.uptodate.com/contents/cardiac-excitability-mechanisms-of-arrhythmia-and-action-of-antiarrhythmic-drugs
  4. Levine, M., and O’Connor, A. (2024). Digitalis (cardiac glycoside) poisoning. In Traub, S. and Burns, M. (Ed.), UpToDate. Retrieved January 29, 2025, from https://www.uptodate.com/contents/digitalis-cardiac-glycoside-poisoning
  5. Giardina, E., and Sylvia, L. (2024). Treatment with digoxin: Initial dosing, monitoring, and dose modification. In Dardas, T. (Ed.), UpToDate. Retrieved January 29, 2025, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-with-digoxin-initial-dosing-monitoring-and-dose-modification
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  7. Falk R.H. (2001). Atrial fibrillation. N Engl J Med; 344:1067. https://www.uptodate.com/contents/antiarrhythmic-drugs-to-maintain-sinus-rhythm-in-patients-with-atrial-fibrillation-clinical-trials/abstract/3
  8. Dan G.A., Martinez-Rubio A., Agewall S., et al. (2018). Antiarrhythmic drugs-clinical use and clinical decision making: a consensus document from the European Heart Rhythm Association (EHRA) and European Society of Cardiology (ESC) Working Group. https://www.uptodate.com/contents/cardiac-excitability-mechanisms-of-arrhythmia-and-action-of-antiarrhythmic-drugs/abstract/4 
  9. Busti, A.J. (2015). The mechanism of digoxin’s increase in inotropy (force of contraction of the heart). In Evidence-Based Medicine Consult. Retrieved January 29, 2025, from https://www.ebmconsult.com/articles/mechanism-of-action-digoxin-inotropy-force-contraction-heart
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