Glicopéptidos

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Definição

Os antibióticos glicopéptidos (GPAs) são péptidos derivados de actinomicetos, glicosilados, não ribossómicos, que têm como alvo bactérias gram-positivas por inibição da síntese da parede celular:

• Vancomicina
• Teicoplanina (não disponível nos Estados Unidos)

Estrutura química

Tanto a vancomicina quanto a teicoplanina são heptapéptidos, mas os grupos de carboidratos de cada fármaco são diferentes.

Mecanismo de ação

• Os glicopéptidos são bactericidas através da inibição da síntese da parede celular em bactérias sensíveis:
  • A parede celular das bactérias é fortalecida por estruturas reticuladas de peptidoglicanos (PG).
  • Os GPAs ligam-se ao terminal D-alanil-D-alanina dos precursores de PG da parede celular → inibição da polimerização de PG e de ligações cruzadas, que resulta em:
    • Inibição da síntese da parede celular
    • Enfraquecimento da parece celular → lise da célula
  • Os GPAs são eficazes em bactérias gram-positivas porque os precursores de PG estão expostos na superfície externa.
  • As bactérias gram-negativas não são sensíveis aos GPAs: a membrana lipopolissacárida não é permeável a grandes biomoléculas.
• A teicoplanina é mais potente do que a vancomicina.

Farmacocinética

Absorção e distribuição

• Absorção:
  • Vancomicina e teicoplanina orais:
    • Má absorção oral
    • Eficaz para infeções intestinais (por exemplo, colite por Clostridiodes difficile), mas não para infeções sistémicas
  • A vancomicina é administrada principalmente por via intravenosa.
  • A teicoplanina é administrada por via intravenosa e intramuscular.
• Distribuição:
  • Vancomicina:
    • 30%-55% da vancomicina liga-se às proteínas (variável).
    • Penetra na maioria dos espaços corporais (presente na bílis e nos fluidos pleural, pericárdico, sinovial e ascítico)
    • Alcança o líquido cefalorraquidiano (LCR) quando as meninges estão inflamadas.
    • O tempo de semi-vida é de 4–6 horas (em adultos).
  • Teicoplanina:
    • 90% ligada às proteínas
    • Semi-vida mais longa do que a vancomicina (pode ser administrada como uma dose única diária)

Metabolismo e excreção

• Vancomicina:
  • Mal metabolizada
  • Excretada inalterada na urina pelos rins
• Teicoplanina: semelhante à vancomicina com excreção principalmente renal

Indicações

Os antibióticos glicopéptidos têm ampla atividade contra infeções por bactérias gram-positivas e costumam ser usados como última linha de tratamento de doenças graves.

Efeitos Adversos

Vancomicina

• Anafilaxia
• Reação de hipersensibilidade retardada:
  • Mecanismo imune
  • Erupção cutânea maculopapular e outras manifestações cutâneas
• Síndrome do homem vermelho:
  • Rubor, eritema, prurido na face e no tórax e, às vezes, hipotensão resultante da libertação de histamina causada pela infusão rápida de vancomicina
  • Prevenida ao diminuir a velocidade de infusão e pré-tratamento com anti-histamínicos
  • Não é uma alergia verdadeira
• Neutropenia induzida por vancomicina:
  • Reação adversa rara, mas grave
  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) <1.000 / µL (associado ao uso prolongado de vancomicina)
  • Mecanismo desconhecido
• Trombocitopenia imune induzida por fármacos:
  • Não relacionada com a dose
  • Normalmente observada 1–2 semanas após o início
• Nefrotoxicidade:
  • Não relacionada com a dose
  • Observada em indivíduos com fatores de risco:
    • Níveis mínimos ≥ 15 mg/L ou altas doses diárias
    • Exposição mais longa (> 7 dias)
    • Insuficiência renal pré-existente
    • Administração simultânea de outro fármaco nefrotóxico
• Ototoxicidade:
  • Manifesta-se como zumbido, perda auditiva neurossensorial, tontura ou vertigem
  • Aumento do risco se administrado com outro agente ototóxico (por exemplo, aminoglicosídeos)
• Flebite: inflamação, dor, edema e eritema de uma veia devido à injeção de fármacos ou soluções hipertónicas

Teicoplanina

• Geralmente melhor tolerada
• Raramente associada a incidências de síndrome do homem vermelho, ototoxicidade ou nefrotoxicidade

Contraindicações

• Em geral, hipersensibilidade à vancomicina ou teicoplanina
• Precauções em indivíduos com doenças subjacentes, como:
  • Insuficiência renal
  • Distúrbios auditivos
  • Neutropenia
  • Trombocitopenia

Mecanismo de Resistência

• Estirpes de enterococos resistentes a glicopéptidos (especialmente Enterococcus faecium):
  • O mecanismo envolve tipicamente a ligação ao terminal D-alanil-D-alanina dos precursores de PG da parede celular bacteriana.
  • A resistência resulta da alteração do alvo D-alanil-D-alanina para D-alanil-D-lactato ou D-alanil-D-serina (resulta numa ligação fraca ao glicopéptido)
• As infeções enterocócicas resistentes à vancomicina são a principal fonte de infeção nosocomial.

Comparação de Antibióticos

Os antibióticos a seguir são agentes com atividade contra bactérias gram-positivas. Todos atuam na parede celular bacteriana através de mecanismos variados.

Comparação da Cobertura de Antibióticos

Diferentes antibióticos têm vários graus de atividade contra diferentes bactérias. A tabela abaixo descreve os antibióticos com atividade contra 3 classes importantes de bactérias: cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.