Flucitosina, Griseofulvina e Terbinafina

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Para além das 3 outras classes principais de agentes antifúngicos (azóis, polienos e equinocandinas), existem outros agentes antifúngicos importantes, utilizados na prática clínica, como a flucitosina, a griseofulvina e a terbinafina. Cada um destes fármacos possui um mecanismo de ação, características e indicações clínicas distintas. A flucitosina é um análogo da pirimidina que interrompe a síntese de DNA e RNA dos fungos. A flucitosina deve ser sempre administrada em combinação com outros agentes antifúngicos e está indicada no tratamento da meningite criptocócica. Tanto a griseofulvina como a terbinafina atuam no estrato córneo da pele e estão indicadas no tratamento das dermatofitoses da pele, cabelos e unhas.

Última atualização: Feb 17, 2023

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Classificação e Química

Farmacodinâmica: Mecanismos de Ação

Comparação de Fármacos Antifúngicos

Referências

Classificação e Química

Classificação

Além das 3 principais classes de agentes antifúngicos (azóis, polienos e equinocandinas), existem outros agentes antifúngicos clinicamente importantes, nomeadamente:

Flucitosina (também conhecida como 5-fluorocitosina (5-FC))
Griseofulvina
Terbinafina

Estruturas químicas

Flucitosina: análogo de pirimidina
Griseofulvina: composto de oxaspiro (possui uma estrutura cíclica na qual 1 dos componentes do anel é uma molécula de oxigénio)
Terbinafina:
- Uma alilamina: contém um átomo de nitrogénio e uma ligação dupla carbono-carbono
- Contém um grupo funcional alquinil (ligação tripla carbono-carbono)

Flucytosine chemical structure — Estrutura química da flucitosina
Imagem: “*Structural diagram of 5-fluorocytosine*” por Fvasconcellos. Licença: Domínio Público

Chemical structure griseofulvin — Estrutura química da flucitosina
Imagem: “*Structural diagram of 5-fluorocytosine*” por Fvasconcellos. Licença: Domínio Público

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Farmacodinâmica: Mecanismos de Ação

Flucitosina

A flucitosina é um análogo da pirimidina que impede a síntese de DNA e RNA.

Entra nas células fúngicas através de uma proteína conhecida como citosina permease
No interior da célula fúngica, a flucitosina é convertida na sua forma ativa, 5-fluorouracil (5-FU), pela enzima citosina desaminase.
- Mamíferos não possuem citosina desaminase → efeitos seletivos nas células microbianas
- Considera-se que a conversão em 5-FU pela flora intestinal seja responsável pela toxicidade nos humanos.
5-FU:
- Compete com o uracilo → incorporado nas cadeias de RNA, impedindo a síntese de RNA → inibe a síntese de proteínas fúngicas
- Inibe irreversivelmente a timidilato sintetase → inibição da produção de timina → incapacidade de sintetizar ou corrigir o DNA → DNA danificado
Pode exercer efeitos fungistáticos ou fungicidas, dependendo do microorganismo
Pode gerar efeitos sinérgicos em combinação com anfotericina B e azóis
Resistência:
- Resistência primária/intrínseca: devido a mutações na citosina permease → ↓ captação de 5-FU nas células fúngicas
- Resistência secundária/adquirida:
  - Devido a mutações na citosina desaminase
  - A resistência é significativa quando usada em monoterapia.
- Resistência na espécie C. albicans: aproximadamente 10%

Agentes antifúngicos e mecanismos de ação
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Griseofulvina

Os mecanismos exatos da griseofulvina não estão completamente esclarecidos, mas foram propostos 2 mecanismos de ação:

Ligação à queratina na pele recém-formada, tornando as novas células humanas resistentes à invasão
- Previne a infeção de novas estruturas da pele → agente fungistático
- Com o tempo (semanas a meses), as novas estruturas de cabelo/pele/unha não infetadas substituirão as antigas e infetadas.
Inibição da replicação celular em dermatófitos:
- A griseofulvina liga-se à tubulina e inibe a organização dos microtúbulos
- Leva à inibição da formação do fuso mitótico →inibição da mitose na metáfase

Terbinafina

A terbinafina provoca a deterioração da membrana celular fúngica, inibindo a produção de epóxido de esqualeno, um precursor do ergosterol.

Síntese de ergosterol:
- O esqualeno é convertido em epóxido de esqualeno, pela enzima esqualeno epoxidase.
- O epóxido de esqualeno é convertido em lanosterol.
- O lanosterol é convertido em ergosterol, pela enzima lanosterol 14-α-demetilase (a 14-α-demetilase é inibida pelos azóis).
A terbinafina inibe de forma não competitiva a enzima esqualeno epoxidase.
Os seus efeitos incluem:
- ↓ Produção de epóxido de esqualeno → ↓ ergosterol
- Os fungos são incapazes de sintetizar ou manter as suas membranas celulares sem ergosterol.
- ↑ Permeabilidade da membrana celular fúngica → lise celular
A terbinafina desempenha efeitos fungicidas nos dermatófitos.

Farmacocinética

**Tabela: Farmacocinética da flucitosina, griseofulvina e terbinafina**
Fármacos	Flucitosina	Griseofulvina	Terbinafina
Absorção	Bem absorvida Biodisponibilidade: 75%‒90%	Não absorvida na forma tópica Solubilidade em água muito baixa Melhor absorção oral com alimentos gordurosos	Bem absorvida Biodisponibilidade: 40% (devido ao metabolismo de 1ª passagem)
Distribuição	Ligação mínima a proteínas Boa penetração em todos os compartimentos de fluidos corporais, incluindo no LCR	Estrato córneo (camada de queratina) da pele, cabelo e unhas Concentra-se no/em: Fígado Gordura Músculo esquelético	Estrato córneo Ligação às proteínas:> >99%
Metabolismo	Metabolizado intracelularmente por leveduras na forma ativa 5-FU	Metabolismo hepático extenso Indutor do CYP450 (interações medicamentosas)	Metabolismo hepático via enzimas CYP450 para metabolitos inativos Inibidor moderado do CYP2D6
Excreção	Eliminação renal por filtração glomerular, essencialmente como fármaco inalterado T _1/2 : 3‒6 horas Ajustar a dose na insuficiência renal.	Eliminação: Fecal (33%) Transpiração T _1/2 : 9‒24 horas	Eliminação: Urina: 80%, sobretudo como metabolitos inativos Fezes: 20% T _1/2 efetivo: aproximadamente 36 horas T _1/2 terminal: 200‒400 horas (libertação do fármaco da pele e tecido adiposo muito lenta)

CYP450: citocromo P450
5-FU: 5-fluorouracil
T _1/2 : semi-vida

Camadas da pele:
A griseofulvina e a terbinafina penetram no estrato córneo.
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Flucitosina

Indicações

A flucitosina tem um espectro de atividade estreito. Devido à sua sinergia demonstrada com outros agentes antifúngicos e ao risco elevado de resistências quando como monoterapia, a flucitosina é utilizada em regime de terapêutica combinada.

Ativo contra:
- Cryptococcus neoformans
- Algumas espécies Candida spp.
- Cromoblastomicose
Não ativo contra:
- Micoses endémicas: Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides
- Aspergillus
- Ziomicetos
- A maioria dos dermatófitos
Utilização clínica:
- Usado em combinação com anfotericina B no tratamento da meningite criptocócica e da pneumonia (principal utilização)
- Usado em combinação com itraconazol no tratamento da cromoblastomicose
- Usado em combinação com outros agentes no tratamento de infeções fúngicas sistémicas suscetíveis, incluindo:
  - Septicemia
  - Endocardite
  - Infeções do trato urinário
  - Peritonite
  - Infeções pulmonares

Efeitos adversos

A flucitosina é frequentemente administrada com anfotericina B, sendo este um agente altamente nefrotóxico. A insuficiência renal induzida pela anfotericina B pode levar à acumulação de 5-FC (eliminada pelos rins) e, consequentemente, aos efeitos da sua toxicidade direta:

Efeitos hematológicos: devido à toxicidade da medula óssea
- Leucopenia
- Trombocitopenia
- Anemia
Efeitos gastrointestinais e hepáticos:
- Desconforto GI (6% dos indivíduos): náuseas, vómitos e/ou diarreia
- ↑ das transaminases nas análises sanguíneas
- Foram relatados casos de necrose hepática, embora raros.

Contraindicações

Hipersensibilidade à flucitosina (apenas contraindicação absoluta)
Ponderar a sua utilização em indivíduos com:
- Depressão da medula óssea
- Disfunção hepática
- Insuficiência renal
Evitar terapêutica em monoterapia.

Monitorização

Hemograma completo: para monitorizar sinais de toxicidade hematológica
Avaliação da função hepática: para monitorizar sinais de hepatotoxicidade
BUN e creatinina: para monitorizar sinais de disfunção renal, que pode exigir ajustes de dose
Concentrações séricas de flucitosina: janela terapêutica estreita

Griseofulvina

Indicações

A griseofulvina é usada principalmente no tratamento de dermatofitoses do cabelo, pele ou unhas. No entanto, atualmente, são favorecidos outros agentes mais novos, como a terbinafina ou o itraconazol, em substituição da griseofulvina.

Ativa contra:
- Trichophyton spp.
- Microsporum spp.
- Epidermophyton floccosum
Indicações clínicas:
- Tinea pedis: “pé de atleta”
- Tinea cruris: “prurido na virilha”, na região genital/inguinal
- Tinea corporis: micose em qualquer parte do corpo
- Tinea barbae: infeção da barba ou bigode, frequentemente observado em homens adultos
- Tinea capitis: infeção do couro cabeludo e da haste capilar
  - A eficácia é mais elevada se tratamento associado um champô com sulfeto de selénio na sua composição.
- Tinea unguium (onicomicose): infeção das unhas
Nota: A griseofulvina não é eficaz no tratamento da tinea versicolor.

Efeitos adversos

No geral, a griseofulvina tem níveis relativamente baixos de toxicidade. Os efeitos adversos podem incluir:

Sintomas gastrointestinais: náuseas, vómitos e/ou diarreia
Cefaleias
Efeitos da histamina:
- Febre
- Rash
- Rubor
Reações cutâneas:
- Fotossensibilidade
- Rash
- Síndrome de Stevens-Johnson
Crise de porfiria
Exacerbação de lúpus eritematoso sistémico (LES)
Hepatotoxicidade (raro, mas pode ser grave)
Possível alergia cruzada com penicilinas
Leucopenia

Contraindicações

Hipersensibilidade à griseofulvina
Insuficiência hepática
Porfiria
Gravidez

Terbinafina

Indicações

Infeções por dermatófitos, especialmente onicomicose
Mais eficaz que os fármacos griseofulvina ou itraconazol na onicomicose
Disponível nas formas oral e tópica (ao contrário da griseofulvina, que só está disponível por via oral)

Efeitos adversos

A maioria dos efeitos adversos são ligeiros e autolimitados.

Desconforto GI: náuseas, vómitos e/ou diarreia
Efeitos da histamina:
- Febre
- Rash
- Rubor
Exacerbação de LES
São raros os casos relatados de toxicidade hepática e hematológica.

Contraindicações

Hipersensibilidade à terbinafina ou outras alilaminas (por exemplo, naftifina)
Doença hepática crónica ou ativa
Precaução na sua utilização em indivíduos com insuficiência renal.

Comparação de Fármacos Antifúngicos

**Tabela: Comparação de fármacos antifúngicos**
Classe de fármacos (exemplos)	Mecanismo de ação	Relevância clinica
Azóis (Fluconazol, Voriconazol)	Inibem a produção de ergosterol (um componente essencial da membrana celular fúngica) bloqueando a enzima lanosterol 14-α-desmetilase	Antifúngicos muito utilizados com um espectro de atividade relativamente amplo Muitas interações medicamentosas devido a efeitos no sistema CYP450 Hepatotoxicidade Menos tóxico que a anfotericina B
Polienos (Anfotericina B, Nistatina)	Liga-se ao ergosterol na membrana da célula fúngica, criando poros artificiais na membrana → resulta na saída de componentes celulares e na lise celular (morte)	Anfotericina B: Reservada para o tratamento de infeções fúngicas com risco de vida Espectro de atividade amplo Toxicidade relativamente ↑ (especialmente nefrotoxicidade) Nistatina: Apenas de uso tópico: pele, membranas mucosas, lúmen GI
Equinocandinas (Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina)	Inibe a β-glucano sintetase (enzima que sintetiza β-glucano, um componente estrutural importante da parede celular fúngica) → parede celular frágil → lise celular	Tratamento de infeções por Candida e Aspergillus em pacientes criticamente doentes e neutropénicos Toxicidade mínima Interações medicamentosas mínimas
Griseofulvina	Liga-se à queratina na pele recém-formada, tornando as células humanas resistentes à invasão → ao longo do tempo, as novas estruturas de cabelo/pele/unha não infetadas substituem as estruturas antigas e infetadas Inibe a formação de microtúbulos nos dermatófitos → inibe a replicação de células fúngicas	Tratamento de dermatofitoses do cabelo, pele e unhas Apenas via oral (via tópica não ativa) Afeta o sistema CYP450 (mais interações medicamentosas) Frequentemente substituído por agentes mais novos (por exemplo, terbinafina)
Terbinafina	Inibe a enzima esqualeno epoxidase → bloqueia a produção de epóxido de esqualeno, um precursor do ergosterol e componente essencial da membrana celular	Tratamento de dermatofitoses do cabelo, pele e unhas Tratamento de primeira linha da onicomicose Toxicidade relativamente baixa
Flucitosina	Análogo da pirimidina com metabolitos: Compete com o uracilo e interrompe a síntese de RNA Inibe irreversivelmente a timidilato sintetase → o fungo é incapaz de sintetizar ou corrigir o DNA	Utilizado em combinação com outros agentes devido a: Efeitos sinérgicos positivos ↑ Resistência com monoterapia Principais indicações: Meningite criptocócica Cromoblastomicose Toxicidade: mielossupressão

Referências

Sheppard, D., Lampiris, H.W. (2012). Antifungal agents. In Katzung, B.G., Masters, S.B., and Trevor, A.J. (Eds.), Basic and Clinical Pharmacology, 12th Ed., pp. 852‒853, 855‒856.
Drew, R.H. (2020). Pharmacology of flucytosine (5-FC). In Bogorodskaya, M (Ed.), UpToDate. Retrieved July 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-flucytosine-5-fc
Nivoix, Y., Ledoux, M., Herbrecht, R. (2020). Antifungal therapy: New and evolving therapies. Semin Respir Crit Care Med. 2020, 41, 158-174. Retrieved July 23, 2021, from https://www.medscape.com/viewarticle/924712_7
Padda, I. (2021). Flucytosine. In StatPearls. Retrieved July 23, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/21829/
Olson, J. (2020). Griseofulvin. In StatPearls. Retrieved July 23, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/22435/
Maxfield, L. (2021). Terbinafine. In StatPearls. Retrieved July 23, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/42970/
Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. Retrieved July 22, 2021, from:
- Griseofulvin, https://www.uptodate.com/contents/griseofulvin-drug-information
- Terbinafine (systemic), https://www.uptodate.com/contents/terbinafine-systemic-drug-information
- Flucytosine, https://www.uptodate.com/contents/flucytosine-drug-information

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