Fármacos Simpaticomiméticos

Química e Farmacodinâmica

Os fármacos simpaticomiméticos, também conhecidos como agonistas adrenérgicos, mimetizam a ação dos estimuladores do sistema nervoso autónomo simpático, especificamente dos recetores α, β ou de dopamina:

Estruturas químicas

• Feniletilamina (composto parental)
• 4 possíveis locais de substituição:
  • Anel de benzeno: substituição por um grupo hidroxilo (-OH) nas posições 3 e 4 origina catecolamina (dopamina)
  • Grupo amina terminal (epinefrina)
  • Os carbonos α ou β da cadeia de etilamino (anfetamina e fenilefrina, respetivamente)

Mecanismo de ação

• Na extremidade de um neurónio, os botões terminais (estruturas no final de um axónio) levam sinais para neurónios vizinhos (sinapses), glândulas ou músculos.
• As sinapses criam condições para que o sinal químico viaje e exerça o efeito.
• Os simpaticomiméticos afetam os recetores adrenérgicos da epinefrina, norepinefrina ou dopamina para produzir efeitos nos recetores α, β ou de dopamina.

Classificação

• A classificação é baseada no tipo de recetores em que os fármacos atuam.
• Agonistas diretos (seletivos) agem em 1 ou mais recetores adrenérgicos (α e β):
  • Agonistas α:
    • Não seletivos: norepinefrina
    • Seletivos para α-1: fenilefrina
    • Seletiva para α-2: clonidina
  • Agonistas β:
    • Não seletivos: epinefrina, isoproterenol
    • Seletivos para β-1: dobutamina
    • Seletivos para β-2: albuterol
• Agonistas indiretos:
  • Estimulantes: causam aumento da libertação de neurotransmissores endógenos (por exemplo, anfetaminas)
  • Antidepressivos tricíclicos: inibem a recaptação de neurotransmissores → efeitos secundários “anticolinérgicos”
• Mistos:
  • Usam mecanismos de ativação direta e indireta
  • Efedrina: atua em recetores α e β para causar a libertação de norepinefrina (utilizada para hipotensão relacionada com anestesia)

Efeitos fisiológicos

• Cardiovasculares (por exemplo, epinefrina, norepinefrina):
  • Aumento do ritmo cardíaco (cronotropismo positivo)
  • Aumento da força contrátil (inotropia positiva)
  • Aumenta a tensão arterial ao aumentar a resistência periférica total
  • Isoproterenol (agente não seletivo):
    • Aumenta o débito cardíaco
    • Diminui a tensão arterial (oposto da epinefrina)
• Respiratórios (por exemplo, albuterol):
  • Agonistas β-2 relaxam o músculo liso → broncodilatação
  • O albuterol é usado para a asma.
  • A epinefrina é usada para anafilaxia.
• Oculares:
  • Dilatação da pupila (midríase)
  • A acomodação raramente é afetada.
  • Reduz a pressão intraocular
• Gastrointestinais:
  • Contrai o músculo liso nos vasos esplâncnicos
  • Uma dose baixa de dopamina causa vasoconstrição.
• Renais:
  • Relaxamento muscular do detrusor
  • Contração do trígono
• Trato genital (mulheres):
  • Agonistas β-2 causam relaxamento uterino.
  • A terbutalina é usada para reprimir o trabalho de parto prematuro.
• Trato genital (homens):
  • Agonistas α-1 causam contração do músculo liso prostático (os bloqueadores α são usados para a hipertrofia benigna da próstata, que causa obstrução do fluxo urinário).
  • A efedrina é por vezes utilizada para a incontinência urinária.

Farmacocinética e Indicações

Os principais fármacos usados como vasopressores intravenosos no hospital são a dopamina e a norepinefrina. A dobutamina é administrada por via intravenosa como um inotrópico. O albuterol é usado por nebulizadores ou inaladores de dose calibrada para a asma. Os usos típicos de certos fármacos incluem:

Vias de administração

Estão disponíveis várias vias:

• Oral:
  • Midodrina (usada para hipotensão ortostática)
  • Clonidina (um agente anti-hipertensivo de ação central)
  • Pseudoefedrina (descongestionante nasal)
• Retal: fenilefrina (supositórios vasoconstritores para hemorroidas)
• Tópico: colírio para glaucoma (agonistas α reduzem a pressão intraocular)
• IV (pressores para hipotensão em indivíduos hospitalizados):
  • Epinefrina
  • Dobutamina
  • Norepinefrina
• Inalatória (para a asma):
  • Albuterol (agonista β de curta duração)
  • Salmeterol (β-agonista de longa duração (LABA))

Farmacocinética

Indicações

Os fármacos simpaticomiméticos são utilizados para aumentar as respostas das catecolaminas endógenas do sistema nervoso simpático para benefício terapêutico:

Fenilefrina (agonista α-1 seletivo):

• Mecanismo de ação: ativação de adrenorrecetores α-1 → ↑ resistência periférica total:
  • Não estimula adrenorrecetores cardíacos
  • ↑ RPT → induz bradicardia reflexa (um mecanismo contrarregulador)
  • Contração do músculo liso nos vasos esplâncnicos
• Indicações:
  • Vasopressor IV para aumentar a tensão arterial nos estados de choque
  • Usado topicamente como vasoconstritor para a congestão nasal derivada da rinite alérgica
  • Usado em preparações tópicas oftálmicas para promover midríase e constrição dos vasos sanguíneos conjuntivais
  • Um aditivo nas preparações tópicas para hemorroidas para promover a venoconstrição hemorroidal

Isoproterenol (agonista α-1 não seletivo):

• Mecanismo de ação: ativação dos adrenorrecetores β-1 e β-2:
  • → ↑ inotropismo/cronotropismo cardíacos → ↑ DC → ↑ RPT
  • → Relaxamento do músculo liso arteriolar → ↓ RPT
  • → Relaxamento do músculo liso brônquico → ↓ broncoespasmo
  • ↑ DC + ↓ RPT competem por um ↑ da PA sistólica/↓ PA diastólica final
  • Atividade α reduzida a ausente
• Indicações:
  • Vasopressor IV adjuvante para aumentar para aumentar a PA nos estados de choque (especialmente num cenário de bradicardia)
  • Usado no tratamento de bradiarritmias sintomáticas e bloqueio cardíaco
  • Disponível em aerossol e em preparação oral para situações com broncoespasmo (não é usado comummente)

Clonidina (agonista α-2 seletivo):

• Mecanismo de ação: agonista adrenérgico α-2 → redução do efluxo simpático do SNC → ↓ RPT:
  • O mecanismo de ação na perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) não é claro
  • O mecanismo de ação na síndrome de Tourette não é claro
  • O mecanismo de ação na dor crónica não é claro
  • Associada a hipertensão reflexa
• Indicações:
  • Administrada por via transdérmica (adesivo) na hipertensão refratária (apesar de não ser um fármaco de 1.ª linha)
  • Aprovada como preparação oral para o tratamento da PHDA em crianças
  • Aprovada como preparação oral para o tratamento dos tiques na síndrome de Tourette.
  • Pode ser administrada como terapêutica adjuvante para a dor crónica grave (por exemplo, cancro, síndrome de dor regional complexa (SDRC)).

Dobutamina (agonista β-1 seletivo):

• Mecanismo de ação: agonista dos recetores adrenérgicos β-1 do miocárdio → ↑ inotropismo e cronotropismo → ↑ débito cardíaco:
  • Menos efeitos agonistas nos recetores periféricos α-1 e β-2
  • Os efeitos vasodilatadores competitivos equilibram-se um ao outro num cenário de ↑ do débito cardíaco com um efeito negligenciável na RPT.
• Indicações:
  • Suporte inotrópico IV temporário no choque cardiogénico (até que se possa fazer uma terapêutica mais definitiva)
  • IV para induzir stress farmacológico durante os ecocardiogramas de stress em indivíduos que não tenham capacidade para fazer uma prova de esforço

Albuterol (agonista β-2 seletivo):

• Mecanismo de ação: recetor agonista adrenérgico β-2 → relaxamento do músculo liso brônquico → alívio do broncoespasmo:
  • A estimulação β-2 também → ↑ cAMP intracelular → atenuação dos mastócitos → ↓ mediadores de broncoespasmo
  • Os recetores adrenérgicos β-2 também existem no coração → efeitos adversos cardíacos com taquicardia e palpitações
• Indicações:
  • Inalado ou nebulizado para reverter o broncoespasmo na asma, bronquite e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
  • Inalado na profilaxia da asma induzida pelo exercício e doença reativa das vias aéreas
  • Também disponível como preparação oral para as indicações acima (início de ação mais lento e raramente usado)

Dopamina (agonista adrenérgico não seletivo):

• Mecanismo de ação (atua em diferentes recetores em doses diferentes):
  • Dose baixa: estimulação dos recetores dopaminérgicos (D1, D2, D3, D4 e D5):
    • Principalmente localizados no SNC
    • Funções no sistema extrapiramidal para regular o movimento (discutido separadamente)
    • Estimulação dos recetores D1 periféricos → vasodilatação
  • Dose intermédia: estimula diretamente os recetores adrenérgicos β-1 cardíacos a ↑ o inotropismo e o cronotropismo → ↑ débito cardíaco
  • Dose elevada: estimula os recetores adrenérgicos α -2 nos terminais dos nervos simpáticos  → libertação de norepinefrina  → vasoconstrição mediada por  α-1
• Indicações:
  • Vasopressor IV para aumentar a PA nos estados de choque:
    • Infusão de baixa dose para manter o fluxo sanguíneo renal (vasodilatação mediada por D1)
    • Infusão de dose intermédia para funções de suporte cardíaco (↑ inotropismo/cronotropismo mediado por β-1)
    • Infusão de alta dose para suporte da PA sistémica (↑ RPT mediado por α-1)
  • Infusão IV durante a cirurgia de bypass cardíaco para manter a perfusão dos órgãos

Epinefrina (agonista misto α/β):

• Mecanismo de ação (múltiplos efeitos adrenérgicos mediados pelo recetor):
  • ↑ inotropismo/cronotropismo mediado por β-1 → ↑ débito cardíaco
  • Broncodilatação e vasodilatação mediado por β-2 → ↑ fluxo aéreo e perfusão do músculo esquelético
  • Vasoconstrição mediada por α-1
  • Os efeitos vasculares β-2 + α-1 competem, mas geralmente levam a ↓ da RPT (a PA diminui, a PA sistólica pode aumentar)
• Indicações:
  • Injeção subcutânea para anafilaxia e reações tipo 1 mediadas por Ig-E
  • Vasopressor IV para aumentar a PA nos estados de choque
  • Usada no protocolo de suporte avançado de vida (SAV) para:
    • Paragem cardíaca súbita devido a assistolia
    • Atividade elétrica sem pulso
    • Fibrilhação ventricular
    • Taquicardia ventricular sem pulso

Norepinefrina (agonista misto α/β):

• Mecanismo de ação (múltiplos efeitos adrenérgicos mediados pelo recetor):
  • ↑ inotropismo/cronotropismo mediado por β-1 → ↑ débito cardíaco (as influências vagais podem contrabalançar o cronotropismo, mas o inotropismo é mantido)
  • Efeito negligenciável no recetor β-2
  • Vasoconstrição mediada por α-1
  • Efeitos vasculares β1 + α1 → ↑ RPT (↑ PA sistólica e diastólica)
• Indicações:
  • Vasopressor IV para aumentar a PA nos estados de choque
  • Vasopressor IV de 1.ª linha na hipotensão mediada por sépsis que não responde a ressuscitação por volume adequada

Anfetamina/metanfetamina (aumento de catecolaminas):

• Mecanismo de ação:
  • Promove a libertação de catecolaminas (dopamina e norepinefrina) dos locais de armazenamento nos terminais nervosos pré-sináticos
  • Bloqueia a recaptação de catecolaminas através de inibição competitiva (menos significativo)
• Indicações:
  • Aprovadas como preparação oral para o tratamento da perturbação de défice de atenção (PDA) e PHDA
  • Usada para promover o estado de alerta na narcolepsia
• Nota:
  • Risco elevado de abuso, dependência, adição e overdose
  • Risco elevado de uso recreativo/por diversão
  • A via de administração pode ser alterada:
    • Fumada
    • Inalada
    • Administração em suspensão e IV

Cocaína (inibição da recaptação de catecolaminas):

• Mecanismo de ação:
  • Inibição da recaptação de dopamina, serotonina e norepinefrina
  • Estimulação adrenérgica de α-1, α-2, β-1 e β-2
    • Estimulação α-adrenérgica → vasoconstrição na vasculatura cardíaca e periférica
    • Estimulação β-adrenérgica → aumento da FC → taquiarritmia
• Indicações:
  • Aplicação tópica para anestesia local/vasoconstrição da mucosa vascular:
    • Útil no nariz, boca e orofaringe
    • Procedimentos minor (por exemplo, extração dentária, reparação de lacerações, amigdalectomia)
  • Aplicação tópica para parar a epistaxis
• Nota:
  • Risco elevado de abuso, dependência, adição e overdose
  • Risco elevado de uso recreativo/por diversão
  • Risco elevado de toxicidade cardiovascular:
    • Emergência hipertensiva
    • AVC isquemico/hemorrágico
    • Enfarte agudo do miocárdio

Efeitos Adversos e Contraindicações

Os simpáticomiméticos podem produzir uma grande variedade de efeitos adversos que se assemelham à estimulação excessiva do sistema nervoso simpático, incluindo palpitações, taquicardia e arritmias devido à estimulação de recetores β cardíacos.

Efeitos adversos

• Devido à atividade excessiva dos recetores adrenérgicos
• A extravasação IV de vasoconstritores potentes pode causar isquemia local se dado através de um acesso periférico (é preferível a linha central).
• Agonistas α-1 (por exemplo, fenilefrina, norepinefrina):
  • Hipertensão arterial
  • Bradicardia de reflexo
  • Piloereção
  • Retenção urinária
  • Vasoconstrição: pode produzir isquemia distal e necrose
• Agonistas α-2 (e.g., clonidina):
  • Sedação
  • Depressão respiratória
  • Bradicardia
  • Hipotensão e choque
  • Miose
  • Hipertensão de “rebound”
  • Xerostomia
• Agonistas β-1 (e.g., dobutamina):
  • Taquicardia/arritmias
  • Alta dose por IV → pode causar isquemia mesentérica
  • Síndrome coronária aguda em indivíduos com doença arterial coronária subjacente
• Agonistas β-2 (por exemplo, albuterol, salmeterol):
  • Tremores
  • Agitação
  • Insónia
  • Taquicardia
  • Hiperinsulinemia
  • Hiperglicemia
  • Hipocaliemia

Interações com outros fármacos

• Bloqueadores beta: podem antagonizar os efeitos de agonistas β → diminuem o efeito terapêutico
• Produtos canabinoides: podem aumentar o efeito taquicárdico dos simpaticomiméticos
• Estimulantes (por exemplo, cafeína, anfetaminas): podem aumentar o efeito adverso/tóxico de simpaticomiméticos
• Bloqueadores α-1 (por exemplo, doxazosina, tamsulosina):
  • Pode diminuir o efeito vasoconstritor da dopamina.
  • A dopamina pode antagonizar a vasodilatação mediada por bloqueadores α-1.
• Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs pela sigla em inglês):
  • Podem melhorar os efeitos taquicardíacos e vasopressores dos agonistas α e β
  • Se coadministrados → monitorizar para aumento dos efeitos simpaticomiméticos (por exemplo, hipertensão, dor torácica ou cefaleias)
• Antidepressivos tricíclicos:
  • Pode aumentar o efeito vasopressor dos agonistas α e β (evitar combinar, se possível)
  • Monitorizar para evidências de aumento de efeitos pressóricos e considerar reduções nas doses iniciais dos agonistas α e β.

Contraindicações para o uso clínico

• Os simpaticomiméticos devem ser usados com precaução em indivíduos com perturbações cardiovasculares; no entanto, muitos são usados em situações de risco de vida.
• Contraindicações específicas de certos agentes:
  • Bradicardia extrema (fenilefrina)
  • Cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica (dobutamina)
  • Insuficiência cardíaca (isoproterenol)

Comparação de Fármacos