Fármacos Não Insulinotrópicos para a Diabetes

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Os fármacos não insulinotrópicos são utilizados no tratamento da diabetes tipo 2 por diversas formas que não o aumento da secreção de insulina. Este grupo de fármacos inclui as biguanidas, as tiazolidinedionas, os inibidores da alfa-glicosidase, os inibidores da proteína de transporte de sódio-glicose 2 e os análogos da amilina. Existem vários mecanismos de ação que podem incluir o aumento da sensibilidade periférica à insulina, a diminuição da libertação de glucagon, a inibição da gliconeogénese, a diminuição da absorção de glicose e o aumento da saciedade. A metformina é o fármaco de eleição inicial; outros podem ser utilizados alternativamente como monoterapia ou como tratamento adjuvante. A maioria destes fármacos não está associada a hipoglicemia grave, exceto os análogos da amilina ou quando são utilizados em conjunto com outros agentes hipoglicemiantes.

Última atualização: Jul 11, 2023

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Biguanidas

Tiazolidinedionas

Inibidores da Alfa-Glicosidase

Inibidores da Proteína de Transporte de Sódio-Glicose 2 (SGLT2)

Análogos da Amilina

Comparação de Fármacos Antidiabéticos

Referências

Descrição Geral

Diabetes mellitus tipo 2

Causada por:
- Resistência periférica à insulina: os recetores celulares de insulina não respondem adequadamente à insulina
- Disfunção das células beta: ↑ necessidade de insulina a longo prazo → secreção de insulina anómala
Resulta em hiperglicemia
A abordagem farmacológica pode ter como alvo a:
- Secreção de insulina
- Resistência à insulina
- Secreção de glucagon
- Gliconeogénese
- Absorção de glicose

Classificação

Os fármacos hiperglicemiantes podem ser classificados com base no seu mecanismo de ação:

Fármacos insulinotrópicos: ↑ secreção de insulina

Sulfonilureias
Meglitinidas
Análogos do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1, pela sigla em inglês)
Inibidores da DPP-4

Fármacos não insulinotrópicos: não afetam a libertação de insulina

↓ Resistência à insulina:
- Biguanidas
- Tiazolidinedionas (TZDs)
↓ Absorção/reabsorção de glicose:
- Inibidores da alfa-glicosidase
- Inibidores da proteína de transporte de sódio-glicose 2 (SGLT2, pela sigla em inglês)
↓ Esvaziamento gástrico e secreção de glucagon: análogos da amilina

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Biguanidas

A metformina é o único fármaco disponível na classe das biguanidas.

Farmacodinâmica

O mecanismo de ação da metformina não é bem compreendido, mas parece ajudar no controlo da diabetes tipo 2 através de:
- ↓ Gliconeogénese no:
  - Fígado
  - Rim
- ↓ Absorção de glicose GI
- ↓ Resistência à insulina
- ↑ Captação de glicose pelo:
  - Músculo
  - Tecido adiposo
Efeito fisiológico:
- ↓ Glicemia em jejum e pós-prandial
- Estabilização ou redução do peso
- ↓ LDL
- ↑ HDL

Gráfico resumindo as ações da metformina — Gráfico com resumo das ações da metformina
Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

Absorção: oral
Distribuição:
- Concentração no:
  - Fígado
  - Rim
  - Trato GI
- Ligação insignificante a proteínas
Excreção: renal (não metabolizada)

Indicações

Diabetes tipo 2:
- Fármaco de eleição na maioria dos casos
- Bem tolerado
- Baixo custo
- Sem risco de hipoglicemia com monoterapia
Síndrome de ovário poliquístico (já não é tratamento de 1.ª linha)

Efeitos adversos

Efeitos gastrointestinais (melhoria com a redução da dose ou descontinuação):
- Sabor metálico
- Diarreia
- Anorexia
- Náuseas e vómitos
Acidose lática:
- Rara
- Comum em indivíduos com doença renal e hepática concomitantes
- Devido ao compromisso do metabolismo do ácido lático nos hepatócitos → libertação na corrente sanguínea
Défice de vitamina B₁₂
- Ocorre durante tratamento a longo prazo
- Devido ↓ absorção GI de vitamina B₁₂
- Raramente resulta em anemia megaloblástica

Contraindicações

Doença renal grave
História de acidose lática
Disfunção hepática grave
Cetoacidose diabética
Evitar o uso:
- Cirurgia
- Agentes de contraste iodados
- Estados de hipoperfusão
- Consumo excessivo de álcool

Interações farmacológicas

Fármacos associados a aumento da toxicidade da metformina:

Etanol
Agentes de contraste iodados
Topiramato

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Tiazolidinedionas

Fármacos da classe

Pioglitazona
Rosiglitazona

Farmacodinâmica

Função no:
- Músculo
- Tecido adiposo
Ligandos de recetores ativados por proliferador de peroxissoma (PPARs)
Ativação de PPARs → ↑ transcrição de genes envolvidos em:
- Metabolismo de lípidos e glicose
- Transdução de sinal da insulina
- Diferenciação de adipócitos e outros tecidos
↑ Sensibilidade à insulina → ↑ captação e utilização de glicose

Mecanismo de ação da tzd medicamentos não insulinotrópicos para diabetes — As tiazolidinedionas (TZDs) atuam nos adipócitos pela ligação ao recetor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPARG). O recetor gama ativado pelo proliferador de peroxissoma em associação com o recetor retinoide X (RXR) facilitam a transcrição de vários genes relacionados com a utilização e o metabolismo da glicose.
Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

Absorção:
- Boa absorção por via oral
- Atraso no início de ação
Distribuição: ligação elevada a proteínas
Metabolismo:
- Metabolismo hepático extenso
- Sistema do citocromo P450
- A pioglitazona apresenta metabolitos ativos.
Excreção:
- Pioglitazona: principalmente nas fezes
- Rosiglitazona: principalmente na urina

Indicações

As TZDs são utilizadas no tratamento de diabetes tipo 2:

Geralmente não são utilizadas como tratamento inicial
Mais frequentemente utilizadas como tratamento de 2.ª ou 3.ª linha
Podem ser combinadas com outros agentes
A pioglitazona é útil em indivíduos com esteato-hepatite não alcoólica (NASH, pela sigla em inglês) concomitante.

Efeitos adversos

Ganho de peso:
- Proliferação de adipócitos
- Retenção de fluidos
↑ Risco de insuficiência cardíaca congestiva e eventos cardiovasculares (especialmente com a rosiglitazona)
Desmineralização e ↑ fragilidade ósseas (aumenta o risco de fraturas ósseas)
Hepatotoxicidade
Possível ↑ risco de cancro de bexiga (pioglitazona)

Contraindicações

Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV
Insuficiência hepática
Gravidez
Diabetes tipo 1
Cancro da bexiga (ativo ou história anterior)
Edema macular

Interações farmacológicas

↑ Efeito hipoglicemiante:
- Outros fármacos antidiabéticos
- Androgénios
- Agentes antivíricos de ação direta
- Antidepressivos
Retenção de fluidos:
- Pregabalina
- Insulina
↑ Risco de eventos isquémicos:
- Vasodilatadores
- Insulina

Inibidores da Alfa-Glicosidase

Fármacos da classe

Acarbose
Miglitol

Farmacodinâmica

Alfa-glicosidases:
- Enzimas intestinais da bordadura em escova
- Conversão hidratos de carbono→ monossacarídeos
- Apenas os monossacarídeos podem ser transportados do lúmen intestinal → corrente sanguínea
Inibição competitiva → ↓ digestão de hidratos de carbono no intestino delgado proximal → atraso para o intestino delgado distal
Resulta em absorção mais lenta de glicose → ↓ variação glicémica pós-prandial

Inibidores da alfa-glicosidase — Os inibidores da alfa-glicosidase inibem competitivamente as enzimas utilizadas na conversão de hidratos de carbono em monossacarídeos (como a glicose) no intestino delgado proximal. Este processo adia a digestão para o intestino delgado distal, atrasando a absorção de glicose e atenuando os picos de glicose sanguíneos pós-prandiais.
Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

Absorção:
- Acarbose: a maioria não é absorvida
- Miglitol: completamente absorvido
Metabolismo:
- Acarbose: degradada no intestino por bactérias e enzimas digestivas
- Miglitol: nenhum
Excreção:
- Acarbose: principalmente nas fezes
- Miglitol: principalmente na urina

Indicações

Os inibidores da alfa-glicosidase são utilizados no tratamento da diabetes tipo 2 em:

Monoterapia (geralmente não como 1.ª linha)
Tratamento adjuvante

Efeitos adversos

Desconforto GI (devido à fermentação de hidratos de carbono não digeridos no cólon):
- Flatulência
- Distensão abdominal
- Diarreia
- Dor abdominal
↑ Enzimas hepáticas

Contraindicações

Insuficiência renal
Insuficiência hepática
Distúrbios da motilidade GI
Predisposição para obstrução intestinal
Doença inflamatória intestinal

Inibidores da Proteína de Transporte de Sódio-Glicose 2 (SGLT2)

Fármacos da classe

Dapagliflozina
Empagliflozina
Canagliflozina
Ertugliflozina

Farmacodinâmica

SGLT2:
- Localizada no túbulo proximal
- Responsável pela reabsorção de glicose
Inibição da SGLT2 → ↓ reabsorção de glicose filtrada
Resultado: ↑ excreção urinária de glicose e ↓ nível de glicose no sangue

Sglt2 inhibitor mechanism of action — A proteína de transporte de sódio-glicose 2 (SGLT2) é expressa no túbulo proximal:
A proteína de transporte de sódio-glicose 2 é responsável pela reabsorção de cerca de 90% da glicose filtrada. A glicose é normalmente importada para a célula tubular renal proximal com um ião de sódio. Este ião é conduzido pelo efluxo de Na para fora da célula pela ATPase Na+/K+ (círculo verde). A glicose sai da célula para a corrente sanguínea através do transportador de glicose 2 (GLUT2).
A inibição de SGLT2 resulta no aumento da excreção renal de glicose, diminuindo assim os níveis de glicose no sangue.
Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

Absorção: rápida absorção oral
Distribuição: ligado a proteínas
Metabolismo:
- Hepático
- Glicuronidação
- Metabolismo mediado pelo citocromo P450 mínimo
Excreção: na urina e nas fezes

Indicações

Os inibidores da proteína de transporte de sódio-glicose 2 são utilizados no tratamento da diabetes tipo 2:

Tratamento adjuvante
Normalmente não são utilizados como tratamento inicial
Ajuda na perda de peso
Potencial benefício na morbimortalidade de indivíduos com comorbilidades cardiovasculares e renais
Doença renal crónica com proteinúria → retarda o declínio da função renal e reduz a proteinúria
Insuficiência cardíaca → reduz a mortalidade e as hospitalizações

Efeitos adversos

Glicosúria → ↑ risco de infeções do trato geniturinário
A diurese osmótica leva a:
- Poliúria
- Hipovolemia
- Hipotensão
- Lesão renal aguda (LRA)
↑ Risco de fraturas
↑ Risco de cetoacidose diabética
Reações de hipersensibilidade
Amputações dos membros inferiores (especificamente com a canagliflozina)

Contraindicações

Insuficiência renal grave (menos eficaz)
Infeções do trato urinário frequentes
Diabetes tipo 1
Cetoacidose diabética

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Análogos da Amilina

O pramlintide é o único fármaco da classe dos análogos da amilina.

Farmacodinâmica

A amilina é geralmente co-secretada com a insulina pelas células beta do pâncreas.
Existe défice desta secreção na diabetes tipo 1 e défice relativo na diabetes tipo 2.
Os análogos ajudam no controlo da glicose através de:
- Atraso do esvaziamento gástrico e ↑ saciedade → ↓ ingestão alimentar
- ↓ Secreção pós-prandial de glucagon

Efeitos da amilina — A função da amilina na regulação da glicose:
A amilina é um péptido que é normalmente libertado pelas células beta pancreáticas em conjunto com a insulina. Há um défice de amilina na diabetes, logo os análogos podem ser administrados para promover a saciedade, o atraso do esvaziamento gástrico e a diminuição da secreção inadequada de glucagon.
Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

Absorção: administração sob injeção subcutânea (tem de ser injetada num local diferente da injeção de insulina)
Metabolismo:
- Renal
- Metabolito ativo
Excreção: na urina

Indicações

Utilizados na diabetes tipo 1 e 2
Os indivíduos devem estar sob utilização de insulina prandial.
Administração imediatamente antes das refeições

Efeitos adversos

Náuseas e vómitos
Anorexia
Hipoglicemia (geralmente na diabetes tipo 1)

Contraindicações

Gastroparésia
Desconhecimento de hipoglicemias
Hipersensibilidade a pramlintida

Interações farmacológicas

↑ Efeito hipoglicemiante com outros fármacos antidiabéticos
Pode atrasar a absorção de fármacos orais

Comparação de Fármacos Antidiabéticos

A tabela seguinte compara os diferentes fármacos (não insulínicos) para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2:

**Tabela: Comparação de diferentes fármacos (não insulínicos) para a diabetes mellitus tipo 2**
Fármaco	Mecanismo	Indicações	Efeitos adversos
Sulfonilureias	Ação nos canais de K das células beta ↑ Libertação de insulina	Tratamento adjuvante Hiperglicemia grave (se contraindicação a outros fármacos)	Hipoglicemia Aumento de peso Reação do tipo dissulfiram Hepatite Anemia hemolítica
Meglitinidas		Tratamento adjuvante Podem substituir as sulfonilureias em indivíduos com alergia	Hipoglicemia Aumento de peso Infeções do trato respiratório
Agonistas do GLP-1	Incretino-mimético Ação nas células beta e alfa ↑ Libertação de insulina ↓ Libertação de glucagon ↓ Esvaziamento gástrico e apetite	Tratamento adjuvante Controlo do peso	Náuseas e vómitos Diarreia Pancreatite Lesão renal
Inibidores da DPP-4	Inibição da degradação de GLP-1 ↑ Libertação de insulina ↓ Libertação de glucagon	Tratamento adjuvante	Nasofaringite Artralgias Disfunção hepática Pancreatite Insuficinência cardíaca
Biguanidas	↓ Resistência à insulina ↓ Gliconeogénese	Fármaco de eleição Pode ser usado em monoterapia	Sintomas gastrointestinais Acidose lática Défice de vitamina B₁₂
Tiazolidinedionas	Ativação de PPARs ↑ Transcrição de genes para o uso de lípidos e glicose ↓ Resistência à insulina	Tratamento adjuvante Pioglitazona: NASH concomitante	Ganho de peso/retenção de líquidos Eventos cardiovasculares Hepatotoxicidade Osteoporose
Inibidores da alfa-glicosidase	Inibição da conversão de hidratos de carbono em monossacarídeos Atraso da absorção de glicose ↓ Variação de glicose pós-prandial	Podem ser utilizados em monoterapia (não 1.ª linha) Tratamento adjuvante	Sintomas gastrointestinais ↑ Testes de função hepática
Inibidores da SGLT2	Inibição da reabsorção de glicose no túbulo renal proximal ↑ Excreção urinária de glicose	Tratamento adjuvante Benefício cardiovascular e renal	Infeções geniturinárias Cetoacidose diabética Deleção de volume
Análogos da amilina	Atraso do esvaziamento gástrico ↑ Saciedade ↓ Secreção pós-prandial de glucagon	Uso na diabetes tipo 1 e 2 Utilizado em conjunto com insulina prandial	Náuseas Hipoglicemia

Os efeitos dos fármacos para a diabetes no peso podem ser um fator na escolha do tratamento de um indivíduo:

Perda de peso:
- Agonistas do GLP-1
- Inibidores da SGLT2
Efeito neutro no peso:
- Inibidores da α-glicosidase
- Inibidores da DPP-4
Ganho de peso:
- Insulina
- Sulfonilureias
- Tiazolidinedionas
- Meglitinidas

Referências

Nolte Kennedy, M.S. (2012). Pancreatic hormones & antidiabetic drugs. In: Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 12th ed. McGraw-Hill Education, pp. 743–765. https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf
Wexler, D.J. (2021). Metformin in the treatment of adults with type 2 diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/metformin-in-the-treatment-of-adults-with-type-2-diabetes-mellitus
Inzucchi, S.E., Lupsa, B. (2020). Thiazolidinediones in the treatment of type 2 diabetes mellitus. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/thiazolidinediones-in-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
McCulloch, D. (2019). Alpha-glucosidase inhibitors and lipase inhibitors for treatment of diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/alpha-glucosidase-inhibitors-and-lipase-inhibitors-for-treatment-of-diabetes-mellitus
DeSantis, A. (2020). Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/sodium-glucose-co-transporter-2-inhibitors-for-the-treatment-of-hyperglycemia-in-type-2-diabetes-mellitus
Dungan, K. (2021). Amylin analogs for the treatment of diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/amylin-analogs-for-the-treatment-of-diabetes-mellitus
Scheen, A.J. (2015). Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and clinical use of SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease. Clin Pharmacokinet 54:691–708. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25805666/

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